+ o6 r; ?7 c( y/ R. L: j C, Z 活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域,可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失(in-frame deletion)同突变和858密码子的一个错义突变(导致精氨酸被亮氨酸取代,L858R)。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感。当前,EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间,找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变,存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增,PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。 # E5 A" d6 A. d+ D/ N2 Z3 y8 F2 L9 x0 N. \8 {7 I& b( \
NSCLC驱动基因:ALK 0 ~; U* i3 {& C; i2 @# }# L1 k9 I: q0 M a$ l* k2 D9 m1 q r0 ]
2号染色体的倒位导致生成了EML4-ALK融合基因,其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和PI3K-AKT 信号通路导致细胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。对于ALK抑制剂crizotinib的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%,疾病控制率为90%,由此获得了FDA的批准。更有效的ALK抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。 7 m* b6 `/ W" J, v4 ?9 U8 o9 N8 _% _2 i7 ~
NSCLC驱动基因:ROS18 M! P( w9 M$ v8 C
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在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似,ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻,无吸烟史,并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。& d, Z; i! q) A; Y M! _
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NSCLC驱动基因:KRAS5 q6 r! }& ?9 L) a$ Q% D' ~
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KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因,发生在大约25%的肺腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容,而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常抵抗EGFR-TKI治疗。虽然KRAS的发现比EGFR早二十多年,但由于研发难度大,目前针对KRAS的靶向药物少之又少,在临床实验阶段的仅有Antroquinonol(安卓健) 和AZD6244。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2,而Antroquinonol(安卓健)直接作用于RAS基因,为该通路中讯息传递上游因子,调控整个RAS通路。其I期临床结果被证实有效且事直接作用于RAS的抑制剂,Antroquinonol(安卓健)有望在2015年作为非小细胞肺癌的常规治疗用药。" E& f/ o* I8 Q
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NSCLC驱动基因: PI3K0 C8 S X$ X7 E; e/ L
. I8 l0 M" c6 }" T. z/ g PIK3CA突变集中在两个热区,第9号和20号外显子,分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强,以及组成性的PI3K-AKT信号通路。目前有多个PI3K抑制剂正在研发中,其范围涵盖双PI3K/MTOR抑制,泛PI3K抑制以及亚型选择性PI3K抑制剂。临床前数据表明包含PIK3CA激活突变的癌症对单剂PI3K信号抑制剂最敏感,目前正在肺癌中开展临床试验验证这一推测。% _' Z$ Z) G* l6 C, k
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NSCLC驱动基因: PTEN . m) j3 z8 `) o+ C" d8 C& L) M+ w ' C& _' P% i. t; [) e' e 肿瘤抑制基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用,PTEN丧失可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌,PTEN丧失在鳞状细胞癌中更常见。临床试验正在评估PI3K抑制剂在PTEN缺失癌症中的效应。 + _6 A2 [7 Y% R: c6 ?6 e$ F4 x; l( b
NSCLC驱动基因:FGFR1 9 B9 a- Z1 ^+ l8 d# w1 M& C $ j7 {4 D7 v# Y N0 O FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR成员。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT 和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中,抑制包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长抑制和凋亡。多种FGFR抑制剂正在临床研发阶段,其中许多抑制剂除了FGFR1还可抑制多种酪氨酸激酶。- D8 |, p9 _. D1 V- z* d& i
9 X, {9 B* r8 D7 T# T. S NSCLC驱动基因:PDGFRA3 G& }0 B) u7 q
+ c' Y: ?, B- A% f7 M 在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增。通过shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长,表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR抑制剂目前在临床开发中。与FGFR1抑制剂相似,大量的药物都能抑制多种激酶。 ; Z0 ]) y, c( z2 l5 j/ I% x q. v ' h: H( s/ a4 E1 s p' U NSCLC驱动基因:DDR2: N* K; P- w. u& X3 h( y! Y