妈妈的治疗，7月底就三年了。索拉失败，试阿西。

记者从中科院广州生物医药与健康院获悉，该院近期在新型治疗非小细胞肺癌药物研究方面取得重要进展，为研发具有自主知识产权的可有效克服Iressa临床耐药的EGFR非可逆抑制剂提供了重要的先导化合物。相关研究本月在国际期刊《医药化学杂志》上在线发表。

+ p( E, O9 Y9 |; A2 g, z据介绍，EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是经FDA批准的治疗非小细胞肺癌的药物，在临床上获得了巨大的成功。但是，随着其在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。其中，EGFR T790M突变约占临床耐药病人的50%以上。针对EGFR T790M突变的小分子抑制剂是克服这种耐药的潜在策略。国外多个制药公司和研究机构都在开展对EGFR T790M突变的小分子抑制剂研究，但还没有针对该突变的药物上市。
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针对这一问题，广州生物院丁克博士领衔的团队基于EGFRT790M突变体与小分子抑制剂的晶体复合物，利用合理药物设计方法，成功设计并合成了全新的EGFRT790M非可逆小分子抑制剂。新分子中引入不可逆反应位点与蛋白活性位点结合达到克服耐药的效果，改变了传统的EGFR小分子抑制剂的结合构象。其中，部分化合物表现出很好的体内外抗肿瘤和克服EGFR T790M耐药活性。

《中国科学报》 (2012-02-29 A4 综合)

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$ G. F; Y6 x% R: ~' b7 ?不知道这个药和那个传说一段时间的wz4002有什么不同？
期待老马、bluest等高手给予解答。

英雄武松 发表于 2012-3-1 00:52

                               
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0 U+ ?+ ~/ Y2 ?记者从中科院广州生物医药与健康院获悉，该院近期在新型治疗非小细胞肺癌药物研究方面取得重要进展，为研发 ...

不知道憨叔、平安是否有这个药的消息？
- o4 p, N  r! i. L憨叔距离广州生物医药与健康院最近，是否有更真实和可靠的消息？
& f. d5 _+ J, P  H: m% ~7 m谢谢！

<两不同分子共同抑制肿瘤效果更佳“比如XL184+VEGF抑制剂” >
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/ p, S" w  ]) S4 t     近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。

2 s# m( C+ `; W  f! a7 o  o   领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心（Helen Diller Comprehensive Cancer Center）和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略，但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。

   在这项研究中，科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小，并抑制了癌症转移。
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2 u6 c* z: X" U% U& C0 h7 I9 l   McDonald 说：“这是一种组合方案——取两者的协同作用。你将2与2相加，得到的结果就是10。”
6 i: S( i5 C6 F  F: G
- c7 x8 K9 S8 V9 L/ G两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET，它与导致致命性癌症的两个重要过程——肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。

/ l" Z2 a+ [$ Y/ {! z目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中，其中一些已经上市。例如2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。

然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后，FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长，而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。

4 `- M* m( {/ Y, H, [+ v9 W“我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效，而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效，而后期却无效，”McDonald说。
, b* v% l* `8 ?
' ^* H& B& q0 a3 t' X8 p4 h& W两年前，当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤，还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长，侵入到周围组织，甚至扩散到其他器官，这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。
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McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现，并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中，McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和VEGF能够更有效治疗癌症，不仅减缓了肿瘤的生长速率，还抑制了肿瘤侵袭和转移。

; F' `  d# f4 T" s6 @他们检测了两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。

McDonald表示，这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证，或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。

     上文中对于《阿瓦斯汀在治疗后使肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性》的描述，验证了之前一些人担心的肿瘤报复性反弹很快的问题，记得平安！曾经说的“有人使用索坦也反弹很快的”，这就如文中所说的使用VEGF抑制剂可能都存在这个报复性反弹问题。
3 c7 i- a, V7 H   可贵的是上文中对这一问题给予了现实的解答：两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。

5 O$ p' @9 F+ D2 Y  O% @& F; \, i6 }   因此，对于单个使用184或索坦效果不佳的，是否可以考虑联合使用呢？
5 Z% `8 K/ r: t1 \2 H5 _- }5 k   这个有点像bluest推荐的184和EGFR抑制剂的联合使用，只是不知道联合的剂量和安全度。
& ~- H- T9 ~" F- o, I' `7 `  A3 W   不论如何，总归又有一个治疗的联合方案了。

英雄武松 发表于 2012-3-2 02:05

, M8 j) E8 U& S$ S6 l                               
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上文中对于《阿瓦斯汀在治疗后使肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性》的描述，验证了之前一些人担心的肿瘤 ...

0 [$ K* ?! ~" i/ k& Q- D% K你提到的关于联合用药剂量问题在前沿信息里有专贴回答。是特加184。

那二药的结构式差好多的。
( C' Y) ]8 T, g4 x7 v2 n0 nWZ4002是N-(3-(5-chloro-2-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide;N-[3-[[5-Chloro-2-[[2-methoxy-4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]-2-propenamide
" X  U' }3 H8 D: v1 A+ Z8 {) i那个国内新药是2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl

" i4 u+ v0 ~* J# J4 B' u

慧质兰馨 发表于 2012-3-2 07:53

                               
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8 N! H3 G! }) w$ D$ i你提到的关于联合用药剂量问题在前沿信息里有专贴回答。是特加184。

  h( S5 h% H9 b: s- J8 U) e" w这个文章的例子中说的是       184+  VEGF抑制剂，比如184 + 索坦，184+阿西替尼，184+索拉，184+阿瓦斯汀等。这个组合方法好像在论坛少见，而论坛大多数是采用了bluest推荐的184+易瑞沙，184+特洛凯等。

老马 发表于 2012-3-2 12:25

# L7 E6 v* A4 u! c& C0 d                               
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那二药的结构式差好多的。
WZ4002是N-(3-(5-chloro-2-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino) ...

, K' {/ b; y& P- p# E4 c5 C
老马厉害呀，这么快就连分子式都弄到手了。
想必也知道这个药 的名称、作用机理、临床等信息了?
$ \2 Y* [, d& \5 |& {1 m' J还请分享，多谢。
  x$ q. J' c5 d. }: I2 O& i6 u
国内新药的分子式那么短，是不是简单了点？是不是不如外国的那个长的（wz4002）呢？

英雄武松 发表于 2012-3-2 22:14

" C2 p3 i9 y4 G- q5 Y                               
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这个文章的例子中说的是       184+  VEGF抑制剂，比如184 + 索坦，184+阿西替尼，184+索拉，184+阿瓦斯汀 ...

' c2 v9 n  V. C) f0 A$ ?* l184可以联合多吉美吗？正在用多吉美，但是效果不佳，可以的话准备联合半量的184

英雄武松 发表于 2012-3-2 22:14

                               
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这个文章的例子中说的是       184+  VEGF抑制剂，比如184 + 索坦，184+阿西替尼，184+索拉，184+阿瓦斯汀 ...

( f) e) i, Q1 U184官网在介绍184的时候也提到了单纯的VEGF抑制剂有可能会刺激肿瘤的生长和转移，这正是184被设计成MET+VEGF的本意。而且184抑制的是VEGF2，是VEGF1-2-3里最重要的那个基因，另外两个都通过它来发挥作用。

那文章说的是同时阻断C-MET与VEGF，这正好是184的靶点。184不需要与其他VEGF抑制剂联合。国外的临床实验看不到相同靶点联合用药的，联合用药追求的是抑制不同靶点产生的协同作用，没有协同作用的两种药联合就没有意义，还有可能产生2+2>10的副作用，尤其是VEGF靶向药本来副作用就很大。