Vic，关于法国肺癌疫苗vx-001的详细说明

阳春翻译版，请看第3楼
6月版资料，发布在5楼肺腾9月整理版资料，发布在6楼



Vaxira® | Delaying the process, extending life
Vaxira® is a therapeutic vaccine for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). It is composed of Racotumomab and aluminum hydroxide adjuvant.

Racotumomab is an anti-idiotypic monoclonal antibody which induces in the patients a potent immune response against specific glycolylated gangliosides (NeuGcGM3) present in the tumor cells.

Vaxira® increases the survival of NSCLC patients in recurrent or advanced stages (IIIB/IV) compared to best supportive care.

Vaxira® is well tolerated and its safety profile is acceptable. Most common adverse events are localized (at the site of administration), mild and transient.

Even those patients who were immunized with Vaxira® after their disease progressed have shown improvement in overall survival.

Formulation: Each vial of VAXIRA® contains: mAb Racotumomab 1.00 mg, aluminum hydroxide [Al(OH)3] 5.00 mg, tris (hydroxymethyl) aminomethane 12.14 mg, sodium chloride 3.40 mg, water for injection qs 1.0 ml.

Vaxira® is an immunotherapeutic agent composed of the anti-idiotypic monoclonal antibody Racotumomab and aluminum hydroxide (AH), a widely used adjuvant. AH enhances the production of antibodies, but is neither immunogenic nor a hapten. It behaves as a depot at the site of injection from which the antigen is released slowly and, at the same time, it induces the formation of granulomas that attract immunocompetent cells such as antibody-producing plasma cells. AH may directly stimulate monocytes to produce proinflammatory cytokines that can activate T cells, and it may also stimulate the B cell response.

Therapeutic Target
Gangliosides: structure, location and function

Gangliosides are a broad family of glycolipids that contain neuraminic acid (also called sialic acid) in their structure, and are present in the outer layer of the plasma membrane.

Gangliosides are involved in a wide variety of biological processes:

Cellular communication
Cell cycle regulation
Cellular differentiation
Embryogenesis regulation
Cell-cell adhesion
Signal transduction
They have also been involved in tumor progression and metastasis
In contrast to many mammals, including apes, NeuGcGM3 gangliosides are virtually undetectable in normal human tissues and fluids. This is because human cells lack the cytidine monophosphate-N-acetylneuraminic acid hydroxylase (CMAH) due to a genetic mutation that occurred more than 2.5 million years ago.

However, the NeuGcGM3 gangliosides are highly expressed in certain human cancer cells.


In non-small cell lung cancer, the presence of these gangliosides has been detected in over 90% of the samples evaluated.




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Representation of the trisaccharide structure of a NeuGcGM3 ganglioside and its expression in tumor cells.

The presence of NeuGc in human cancer cells is the result of the metabolic intake of this molecule directly from diet. Its preferential incorporation into tumor cells is most likely due to their fast metabolism. In addition, hypoxic conditions in the tumor microenvironment are thought to induce the expression of a neuraminic acid transporter in tumor cells, thus promoting the incorporation of neuraminic acid from the milieu.

It has been demonstrated that, during oncogenic transformation, qualitative and quantitative changes occur in ganglioside expression levels. Their overexpression has been associated with the regulation of cell growth, immune tolerance (or immune regulation of the tumor microenvironment), metastasis and tumor angiogenesis.

Taken together, these data suggest that gangliosides make an attractive target for cancer therapy.

A problem that poses an interesting challenge, however, is that gangliosides, like all glycolipids, have a low potential to induce an immune response. In order to circumvent this issue, anti-idiotypic antibody technology can be utilized.

Anti-idiotypic antibodies
Anti-idiotypic antibodies are unique in the sense they are able to act as antigens. The region of the antibody that participates in antigen recognition is called idiotype. The existence of anti-idiotype antibodies could be explained by Jerne’s Idiotypic Network theory. His theory postulates that the immune system, after producing a specific antibody against an antigen, will continue to produce antibodies against the idiotype of that first antibody. In turn, this new antibody will expose a new idiotype, thus creating a network of idiotypic interactions. Hence, the immune system would be controlled internally by a network of idiotypes and anti-idiotypes. The Idiotypic Network hypothesis would predict that, due to the diversity of variable regions in antibodies and the fact that each antibody binds to its own antigen as well as other antibodies, the foreign antigenic universe is mimicked by idiotypes within the immune network. According to this concept, immunization with a given antigen generates the production of antibodies, termed Ab1, against this antigen. These Ab1 antibodies can generate a series of anti-idiotypic antibodies, termed Ab2. These particular antibodies, whose idiotypes fit into the antigen binding site of Ab1, can generate a specific immune response against the nominal antigen. Therefore, immunization with Ab2 antibodies would trigger the generation Ab3 (anti-anti-id antibodies) that will recognize the original antigen identified by Ab1. Thus a practical outcome of the Idiotypic Network theory is that the idiotypes could be used to emulate any of the existing antigens, or as surrogate antigens. Several Ab2 of this type have been used to challenge the immune system to induce specific protective immunity against tumor antigens.




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Adapted from Vazquez et al. Front Oncol. 2012; 2: 170. doi: 10.3389
Racotumomab
Racotumomab is an anti-idiotypic antibody that mimmics glycolylated gangliosides (NeuGcGM3) in its idiotype.

Thus, when administered intradermally, Racotumomab acts as a surrogate antigen and activates the immune system to generate a specific response against tumor cells expressing the NeuGcGM3 ganglioside on their surface.




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Simplified model showing the mechanism of action of Vaxira®
Clinical experience in non-small cell lung cancer: Phase II/III study
Methodology

This study evaluated the efficacy of Vaxira® in the treatment of advanced-stage NSCLC.

Objective:
To evaluate the impact of Vaxira® treatment on overall survival.

Methodology:
The vaccination schedule consisted of 5 doses of either Racotumomab or a placebo, administered at 14-day intervals (induction period), followed by monthly booster doses (maintenance period). After one year of treatment, the study was unblinded and only patients in the Racotumomab arm continued vaccination.



Study Design: Double-blind, multicenter, randomized (1:1), placebo-controlled trial.
The patients included in this trial were diagnosed with NSCLC, stages IIIb and IV, and had either achieved a complete or partial response, or had their diseases stabilized after first-line cisplatin-based chemotherapy.



Clin Cancer Res 2014; 20(14):1-12 >

Baseline characteristics of patients included in the study



Results:
In the intent-to-treat analysis (ITT) 174/176 patients were included. The mean OS in the Vaxira® group was 15.68 months (median 8.27 months), compared to 10.65 months (median 6.27 months) in the placebo group. The difference between the two groups was statistically significant (p = 0.02). The OS rate at 12 months for patients treated with Vaxira® was 38%, compared to 24% in patients treated with placebo. The OS rate at 24 months in the Vaxira® group was 17%, compared to 7% in the placebo group.

The survival analysis per protocol (PPP) evaluated only those patients who had received at least 5 doses of either vaccine or placebo, i.e., patients who had completed the induction phase. 135/173 patients were included in this evaluation. Mean OS in the Vaxira® group was 18.9 months (median 10.9 months), compared to 11.45 months (median 6.9 months) in the placebo group. The difference between both groups was statistically significant (p = 0.002). Importantly, in the Vaxira® group the OS rate at 12 and 24 months was 48% and 22%, respectively, compared to 28% and 8% in the placebo group.

This was the first clinical trial that showed, in a randomized and controlled setting, the superiority of Vaxira® vs. placebo.





This analysis demonstrate that patients treated with Vaxira® who complete the induction phase live, on average, 4 more months compared to patients who receive a placebo.

Furthermore, survival after disease progression was also significantly higher (p=0.0042) in patients who received Vaxira® (mean 11 months, median 4 months) compared to patients in the placebo group (mean 4 months, median 2 months). This evidence supports the hypothesis that continued vaccination after disease progression has a positive impact on patient survival.

The most common adverse events reported were pain at the injection site, bone pain, cough and dyspnea. The rate of adverse events related to Vaxira® does not increase with the number of immunizations, which supports the extended use of the vaccine while the patient′s general condition allows it.

The efficacy and good safety profile shown by Vaxira® in this clinical trial is very encouraging, since it would offer a new treatment alternative to NSCLC patients.

viC；阳春翻译版


已下内容来自官网
Vaxira®|延缓这个过程,延长患者的生命
Vaxira®是一种治疗性的疫苗用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
它是由Racotumomab和氢氧化铝佐剂。



Racotumomab存在于肿瘤细胞。
是anti-idiotypic单克隆抗体导致患者的免疫反应对特定glycolylated神经节甘脂(NeuGcGM3)。
Vaxira®增加复发或晚期非小细胞肺癌患者的生存期(希望/ IV)。
Vaxira®是耐受性良好,其安全性是可以接受的。最常见的不良反应在输液中，程度是轻度和短暂的。
患者接受，免疫与Vaxira®后疾病进展表明提高总体生存率。




配方:
每个瓶VAXIRA®包含:马伯Racotumomab 1.00毫克,
氢氧化铝(Al(OH)3)5.00毫克,三(羟甲基)氨基甲烷12.14毫克,氯化钠3.40毫克,
注射用水qs 1.0毫升。



Vaxira®
是一个免疫治疗，
由anti-idiotypic单克隆抗体Racotumomab和氢氧化铝组成。
增强抗体的产生,但既没有免疫原性,也没有半抗原。
它的行为作为一个注射用剂出现的抗原的释放缓慢,
与此同时,诱发肉芽肿的形成,吸引两种浆细胞等免疫活性的细胞。
可以直接刺激单核细胞产生促炎细胞因子可以激活T细胞,它也可能刺激B细胞反应。




{治疗目标
神经节甘脂:结构、位置和功能
神经节甘脂糖脂的广泛的家庭包含神经氨酸(也称为唾液酸)在它们的结构,并在质膜的外层。
神经节甘脂参与多种生物学过程:

蜂窝通信
细胞周期调控
细胞分化
胚胎发生监管
信息附着力
信号转导
他们也参与了肿瘤的进展和转移
与许多哺乳动物,包括类人猿,
NeuGcGM3神经节甘脂在正常人体组织和体液几乎检测不到。
这是因为人类细胞缺乏胞嘧啶核苷monophosphate-N-acetylneuraminic酸羟化酶(CMAH)
由于基因突变发生在250万多年前。
然而,NeuGcGM3神经节甘脂高度表达在特定的人类癌症细胞。
在非小细胞肺癌,这些神经节甘脂的存在已经发现超过90%的抽样。}

viC；此段大量专业数据，直面翻译，我也看不懂，应该是生物原理



三糖结构NeuGcGM3
神经节苷脂及其在肿瘤细胞表达。

NeuGc的存在在人类癌症细胞代谢的结果直接摄入这个分子
其优先纳入肿瘤细胞很可能由于其快速的新陈代谢。
此外,肿瘤微环境缺氧条件被认为是诱导神经氨酸转运体的表达在肿瘤细胞,
从而促进神经氨酸环境。

它已经表明,
在转换致癌过程中,定性和定量的变化发生在神经节苷脂表达水平。
他们的超表达与细胞生长的规定,有关免疫耐受(或免疫调节肿瘤微环境),转移和肿瘤血管生成。

综上所述,这些数据表明神经节甘脂使癌症治疗的一个有吸引力的目标。




这一问题提出了一个有趣的挑战,
然而,神经节甘脂,像所有的糖脂,低电位诱导免疫反应。
为了规避这个问题,anti-idiotypic抗体技术可以利用。




Anti-idiotypic抗体
Anti-idiotypic抗体是独一无二的
在这个意义上他们能够作为抗原。
该地区参与抗原的抗体识别被称为个体基因型。
anti-idiotype抗体的存在可以解释为Jerne Idiotypic网络理论。
他的理论假定,免疫系统,产生特定抗体抗原后,将继续产生抗体第一抗体的特异基因型。
反过来,这种新的抗体将揭露一个新的个体基因型,因此创建一个网络idiotypic交互。
因此,免疫系统将内部控制的个体基因型和anti-idiotypes网。

Idiotypic网假说预测,
由于变量地区抗体的多样性,每个抗体结合自己的抗原抗体
以及其他外抗原是由个体基因型在模仿免疫网。

根据这一概念,与给定的抗原产生免疫抗体的产生,
称为有所,反对这种抗原。这些有所抗体可以生成一系列anti-idiotypic抗体,称为Ab2。
这些特定抗体的特异基因型适合有所的抗原结合位点,
可以生成一个特定的免疫反应对名义抗原。

因此,免疫接种Ab2抗体将触发生成Ab3(anti-anti-id抗体),
承认有所发现的原始抗原。
因此Idiotypic网理论的实际结果是,
个体基因型可以用来模拟任何现有的抗原,或作为替代抗原。
几个Ab2这种类型被用来挑战的免疫系统对肿瘤抗原诱导特定的保护性免疫。



改编自巴斯克斯等。杂志。2012;2:170。doi:10.3389





Racotumomab
Racotumomab是一个模拟的anti-idiotypic抗体glycolylated神经节甘脂(NeuGcGM3)特异基因型。
因此,当皮内接种,Racotumomab充当代孕抗原并激活免疫系统产生特定的反应对肿瘤细胞表达NeuGcGM3神经节苷脂表面。




简化模型显示的作用机制Vaxira®
在非小细胞肺癌的临床经验:II期和III期研究


方法



本研究评估的有效性Vaxira®治疗晚期非小细胞肺癌。

摘要目的:
评估的影响Vaxira®治疗总体生存率。

方法:
剂量的疫苗接种时间表由Racotumomab或安慰剂,
管理每隔14天(诱导期),紧随其后的是每月升压剂(保养周期)。
经过一年的治疗,研究选取,只有患者Racotumomab手臂继续接种疫苗。




研究设计:双盲、多中心、随机(1:1),安慰剂对照试验。
患者纳入本试验诊断为非小细胞肺癌,第四阶段希望和,
并实现了一个完整的或部分的反应,或疾病稳定一线cisplatin-based化疗后。





中国癌症Res 2014;20(14):1 - 12 >




患者纳入研究的基线特征






结果:
在intent-to-treat分析(ITT)患者包括174/176。
意味着操作系统在Vaxira®组为15.68个月(平均8.27个月),10.65个月(平均6.27个月)相比安慰剂组。
两组之间的差异具有统计学意义(p = 0.02)。操作系统速度12个月对患者Vaxira®为38%,
相比与安慰剂治疗的患者的24%。操作系统速度的24个月Vaxira®组为17%,而安慰剂组的7%。



生存分析/协议(PPP)
评估患者只有那些收到至少5剂量的疫苗或安慰剂。,
患者完成了感应阶段。135/173的患者包括在这个评估。
指Vaxira OS®组为18.9个月(平均10.9个月),11.45个月(平均6.9个月)相比安慰剂组。
两组之间的差异具有统计学意义(p = 0.002)。
重要的是,在Vaxira®组操作系统速度12和24个月的48%和22%,
分别比安慰剂组28%和8%。

这是第一个临床试验显示,在随机和控制设置,的优越性Vaxira®和安慰剂。





这一分析表明,
疾病进展后生存也明显高(p = 0.0042)
病人Vaxira®(平均11个月,平均4个月)相比安慰剂组患者(平均4个月,平均2个月)。
这个证据支持假设持续接种疫苗后疾病进展有积极对患者生存的影响。

最常见的不良事件报道是注射部位疼痛、骨痛、咳嗽和呼吸困难。
相关的不良事件率Vaxira®与免疫接种的数量不会增加,支持扩展使用的疫苗。

所表现出的疗效和安全性好Vaxira®在这个临床试验是非常鼓舞人心,
因此它会提供一个新的治疗非小细胞肺癌患者的有效率高的选择。

翻译一下可好？？？

子弹 发表于 2017-9-7 09:57
翻译一下可好？？？

这样就很好适合我们这些不懂英文的人看！感谢

6月，发表于自然杂志

来自法国的生物医药公司 Vaxon 为我们带来了一则好消息。
这家公司宣布，其在研肺癌疫苗 Vx-001 在一项治疗非小细胞肺癌的 2b 期临床试验中表现出色，
在从未吸烟或较少吸烟的人群中，将生存期延长了 2.5 倍！
这也让我们看到了癌症疫苗这一创新疗法在未来的无限潜力。


根据 Vaxon 提供的信息，
Vx-001 是首款基于优化的隐性多肽（optimized cryptic peptides）开发的肿瘤疫苗。
隐性多肽有一个特点，即它们虽然是肿瘤中普遍存在的多肽，但一般不会被免疫系统所识别。
因此，研发人员对这些隐性多肽进行了优化，使它能够被免疫系统识别，从而产生强力的抗肿瘤免疫反应。

与新抗原疫苗（neo-antigen vaccines）类似，
此类经优化的隐性多肽疫苗能避免出现免疫耐受，并具有很强的免疫原性。
但 Vx-001 与新抗原疫苗的一个关键不同在于，它无需根据患者不同进行个体化订制。
由于这些用于疫苗开发的潜在抗原在肿瘤中普遍存在，此类疫苗有望能治疗广泛的癌症患者。



▲隐性多肽疫苗的作用机制
（图片来源：《The Annals of Translational Medicine》）
2011 年，Vaxon 在欧洲 70 个临床试验中心启动了这项 2b 期临床试验，
它评估了 Vx-001 在 190 名非小细胞肺癌患者中的治疗效果。
他们先前都接受了铂类为基础的一线化疗，病情曾得到控制。

但在被纳入临床试验时，他们的肿瘤都出现了转移，
并在远端复发（metastatic and distant recurrent）。

另外一项关键的招募标准在于，这些患者必须是 HLA-A2 阳性，并且肿瘤表达 TERT。
后者是 Vx-001 所针对的抗原。


这项双盲、有安慰剂作为对照的临床试验将患者分为了两组，
有 101 名患者接受了安慰剂，剩下 89 名患者接受了 Vx-001 的治疗。
研究人员发现，在从未吸烟，或较少吸烟（烟龄不足 20 年），
且肿瘤未展现免疫原性的患者亚群体中，Vx-001 表现出了极佳的疗效。
在这个群体里，使用安慰剂的患者总生存期（OS）数据为 7.9 个月，而使用 Vx-001 的患者该数据为 20.2 个月，
提高了 2.5 倍有余（p=0.0001）。

治疗失败时间（TTF）从对照组的 3.3 个月上升到了治疗组的 5.6 个月（p=0.005）。
此外，经 Vx-001 治疗的 12 个月后，患者的生存率高达 80%，远高于对照组的 8%（p=0.0003）。
这些数据抵达了该临床试验的主要临床终点，以及两项次要临床终点。




▲基于 TERT 的疫苗开发策略（图片来源：《自然》）
这些数据表明，Vx-001 有望将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，
让免疫系统更好地对这些肿瘤进行识别。

考虑到目前肿瘤的 2 线与 3 线疗法中有大量免疫检查点抑制剂的存在，
这款疫苗有望能带来良好的组合治疗效果。

“我们对这些出色数据以及这款疫苗的潜力感到非常振奋，
”Vaxon 的创始人兼首席执行官 Kostas Kosmatopoulos 博士说道：
“对于没有免疫原性的非小细胞肺癌患者来说，免疫检查点抑制剂并不是非常有效。
Vaxon 的 Vx-001 可以为这些患者带来临床上的显著益处。
它有潜力作为单独疗法，或与免疫检查点抑制剂一道进行治疗。

目前这项研究的初步结果表明 Vx-001 能让那些最初对免疫检查点抑制剂产生耐受的肿瘤变得更为敏感。
这也表明它有潜力在现有的免疫检查点抑制剂效果不佳时，在癌症治疗上得到更广泛的应用。”

“我对这些结果感到非常高兴，
因为它们能给那些对免疫检查点抑制剂不敏感，
没有多少治疗选择的患者带来明显的临床益处，”

该项研究的主要负责人 Vassilis Georgoulias 教授说：
“让那些对免疫检查点抑制剂产生耐受的肿瘤变敏感是癌症治疗的一个重要目标，
这不仅事关非小细胞肺癌，也与其他肿瘤类型有关。这是因为它们的低突变率使得免疫原性并不高。”

Haalthy{肺腾}关于这个药的整理

VAXON-Biotech对外宣称：
他们公司的疫苗Vx-001已经完成了IIb期针对非小细胞肺癌的临床试验。
让所有人惊讶的是，Vx-001在对照安慰剂组的临床试验中，
大大延长了肺癌患者的总生存期 (OS)，达到20.7个月！

不仅如此，这个疫苗还有极低的毒副作用，
除了I-II级的局部皮肤反应外，没有看到有其他与疫苗相关的副反应。

而更让我们热血沸腾的是，这个疫苗的数据将作为“突破性研究”在Haalthy被邀参加的欧洲肿瘤大会 (ESMO)公布！！


疫苗受试者的背景：
这些受试者，可都是IV期或者有远处转移、
且从不吸烟或者很少吸烟的“非免疫原性肿瘤”复发肺癌患者。
据说，Vx-001也许还能够让原本对免疫抑制剂（如：PD-1抑制剂）耐药的肿瘤变得敏感。

受试者要求：

这个试验对患者有一定的要求，必须是：
-HLA-A*0201阳性
-有TERT表达的IV期／远处转移复发的I-III期非小细胞肺癌患者
-经过一线4个周期的铂类化疗后，完全缓解、部分缓解、疾病稳定的患者


试验的重要性：

这个试验的20.7个月OS如此受关注，
原因是其他常规治疗对于这部分患者的受益并不大。
举个例子，接受过含铂化疗的病人的中位OS大概在10个月左右；
即使加上贝伐单抗，也只能延长2个月OS。

在铂类化疗疾病稳定后使用厄洛替尼作为维持治疗的患者当中，OS大约为11个月左右。
在4个周期使用顺铂+紫杉醇后病情不再进展的患者中，
使用紫杉醇作为维持治疗的OS (从一线化疗算起)为16.9个月（而安慰剂为14个月）。
还有大家经常问我的“古巴疫苗”【共两种：VAXIRA和CIMAVAX】，
在接受过一线治疗疾病稳定后使用VAXIRA作为维持治疗的IIIb期和IV期患者当中，
OS为8.23个月（来自官网的数据）。

为了对比方便，我们做了个图表：

看不看得懂先顶一个起来

所以，这个疫苗是不是还木有上市？

喝咖啡不加糖 发表于 2017-9-7 10:27
所以，这个疫苗是不是还木有上市？

目测，一年内上市