bright家的治疗贴---特耐药，T790+,CMET+,v+，9291轮换联合184/280+v(阿西后1120)...

(14)  EGFR,19和21的不同突变机理

EGFR是目前备受瞩目的肿瘤治疗靶位。EGFR和配体结合后二聚体化，活化信号从胞外跨膜传递到胞内酪氨酸激酶区并使其残基磷酸化，通过级联放大激活了下游的3条主要通路，再进入胞核调控着细胞的生长和分化。这一过程在正常细胞被严密监控，而EGFR的失调控促使肿瘤的形成和发展，一些类型的癌细胞依赖于这一正反馈的自分泌环路存活。

（1）:19外显子阅读框内多核昔酸缺失，引起氨基酸序列ELREA丢失。19外显子碱基缺失，导致EGFR蛋白中氨基酸ELREA序列缺失，这一缺失改变受体ATP结合区的角度并在脊椎动物中高度保守，提示其在EGFR功能中起重要作用;

（2）：21外显子的2573核昔酸的点突变，使858位亮氨酸被精氨酸所替代(L858R)。21外显子紧邻激酶活化环(activation loop)中高度保守的DFG模体，L858R替换使A-loop的稳定性提高均显著增强癌细胞对gefitinib的敏感度。  Tracy等指出，L858R突变型EGFR蛋白处于持续活化状态，并主要通过STAT3和Akt信号转导途径刺激细胞增殖。低浓度gefitinib即可选择性抑制L858R突变型癌细胞中Akt磷酸化，导致细胞大量凋亡。

bright 发表于 2017-3-14 07:51
你能简单的描述下你家的治疗过程吗？

治疗情况如下：
2015.1——2016.5  易瑞沙
我妈妈是14年11月确诊的，有骨转和淋巴转移，当时做了基因检测，21突变，吃的易瑞沙。
2016.5——2016.9 易瑞沙+培美曲塞和铂化疗
今年出现缓慢耐药，今年五月中旬起做了六次培美曲塞加铂的化疗，期间易瑞沙也一直吃着。
化疗前四次很有效，cea是降的，影像显示也有缩小。但后两次化疗cea就一直在升高了，影像显示大小无明显变化。
2016年10月——2016.11月中旬 易瑞沙
但检查cea继续快速升高，锁骨淋巴部分增大。也就是说化疗后易瑞沙没有复敏。
2016.11——2016.12月中旬  9291
今年11月中旬起开始吃9291，80毫克药量，病人体感比吃易瑞沙时好了许多，背部不太疼了，咳嗽也轻了，但住院评估检查ct影像上与两月前没大变化，cea从66升至82。头部核磁的结果也出来了，与5月份相比，疑似脑转的部分缩小，但又出现一处0.4mm的新增
2016.16加量到100毫克，又吃了一个月的9291
2017.1.15：检查血常规和肝功 白细胞计数和中性粒细胞百分比偏低，单核细胞百分率偏高，肝功白蛋白偏低，间接胆红素偏低
2017.1.17检查cea从上次检查的82骤升为160！
也就是说，9291第二个月，体感依旧良好，cea翻倍
2017.2.6 cea179.2 肺部稳定，骨转加重
CT肺部基本同前，胸3椎体新增转移瘤，胸11椎体转移瘤较前增大。
年前大概有三天左右咳嗽、背痛加重，身体不适，因疑是感冒吃了消炎止咳药后恢复。
2017.2.7 9291联184(9291八十毫克，184三十毫克)
十五天后，检查cea194.7
用药期间体感良好，背痛频率减轻。
因检查结果的缘故，也因害怕184长期吃副作用大，
2017.2.23日开始易+804,
19天后检查cea201.8

叶之长安 发表于 2017-3-15 22:30
治疗情况如下：
2015.1——2016.5  易瑞沙
我妈妈是14年11月确诊的，有骨转和淋巴转移，当时做了基因 ...

你家单药易瑞沙一年多后耐药，这种长时间单药的耐药原因多半T790造成的，因此你们后来上9291是对的。

9291用上后，体感好，但是指标差，这说明9291部分有效，长时间的单药易瑞沙应该还激活了其他通路，其中cmet的概率较大，大概有25%

你们后期，上9291+184，这个方向是对的，指标的上升可能与用量有关，你们有脑转的，应该上9291+184,120mg+50mg的量。184的副作用没那么大，我家用了很久，9291的副作用也没那么大，可以放心上。

至于你们最近上的易+804，这是不对的。一旦T790耐药，所有一代EGFR-TKI均失效。804对T790的抑制作用很小，不足以逆转一代耐药。

建议，9291（120mg）+184（50mg）再试15天，后验指标。如果不行，再联合其他通路的抑制剂。

（15）初用280的神奇

这个月(2016年8月)，我家9291联合280，可谓效果神奇。我也不多说废话了，直接列举和上月的显著进步吧。
1、指标上，所有超标的肿标全部大幅度回落，只有一个指标还处于超标状态中，具体见下表。
2、体感上，持续了大半年的咳嗽终于止住，由咳嗽带来的身体不适感也随之而走，慢慢找到了久违的正常人的体感。食欲明显改善，体重持续增加中。
3、CT上，纵膈淋巴肿大和肺门淋巴肿大消失。胸口皮下 肿，消失。

时间	治疗	CEA   (0-5)	CA125   (0-35)	角蛋白19   (0-2.08)	鳞状SCC   (0-1.5)	神经特异性酶(0-25)	CA199   (0-37)
2016.6.3   -2016.7.12	特罗凯(Y)+184	0.91	62.45	59.01	8.00	36.95	----
2016.7.15   -2016.8.20	9291+280	1.16	35	1.08	2.4	5.7	-----

能短我9291购买渠道吗

bright 发表于 2017-3-16 08:29
你家单药易瑞沙一年多后耐药，这种长时间单药的耐药原因多半T790造成的，因此你们后来上9291是对的。
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非常感谢！现在9291和184的用量分别是100毫克和45毫克，把这几粒吃完就按您说的加量吃上试试。

叶之长安 发表于 2017-3-17 10:57
非常感谢！现在9291和184的用量分别是100毫克和45毫克，把这几粒吃完就按您说的加量吃上试试。

你家指标敏感，你们可以吃15天后去验血检测方案的效果，这样减短试药周期，尽早地探索出最合适你们的方案。

（16）EGFR的下游信号传导通路

EGFR与配体结合后，形成同型或者异型二聚体化而激活EGFR激酶，使胞内段多个酪氨酸位点发生自体磷酸化，介导细胞内相应的适配器与之结合，从而引起下游一系列信号通路(主要包括Src/STAT通路、PI3K/AKT通路和Ras-Raf-MEK-Erk/MAPK通路等)的活化，激活的EGFR可促进癌细胞增殖、血管生成、浸润、转移和抑制凋亡，其介导的信号传导异常往往与肿瘤的发生、发展密切相关。

人类Her家族4种受体可组合成10种不同的二聚体，EGFR最常见的异源二聚体化类型是Her2，不同的各种配体和二聚化受体又组合成复杂多样的生化途径，精确的指导细胞各种生物学行为。三条通路中MAPK通路的RAS激活的下游信号效应包括苏氨酸/丝氨酸激酶RAF，促分裂激活蛋白激酶，相关蛋白分子种类还包括JNK, p38等。这些旁路的激活导致细胞周期蛋白D1活化，细胞周期蛋白D1在EGFR和维甲酸之间起连接作用，维甲酸对EGFR有转录调节作用。PI3K催化产物活化其下游的重要靶点AKT，支气管上皮癌前和恶性病变具有AKT活性，但非癌性支气管上皮细胞则无AKT表达，AKT通过使大量蛋白磷酸化来调控细胞的存活和凋亡;Src通路激活后继而磷酸化STAT3，活化的STAT二聚体转移到核内调节相应基因表达，可协同PI3K途径抗凋亡。

研究表明：EGFR突变主要激活的是STAT和PI3K/AKT通路而不是Erk通路，表现为抗凋亡活性的增加。

bright：您好！学习了您的帖子，很受启发。您在回复一位病友中提到：“我的建议，再给9291一段时间，方案调整为9291+184，9291+280或者9291+克唑替尼，3个方案里面选一个即可”，“特＋280是这些方案中，成功率比较低的”。我现在也吃着280＋特，看了您的这个意见，也想改为9291+280试试。您能告诉我这其中的道理吗，谢谢！

谁有280的购买途径，麻烦介绍个，万分感谢