Juno Therapeutics CAR-T疗法JCAR015获FDA突破性认定

关注中，期待好消息

ASH2014：诺华CAR-T免疫疗法CTL019完美展现白血病治疗潜力——完全缓解率92%！！
      2014年第56届美国血液学会年会（ASH）于12月6日-9日在美国旧金山举行。近日，诺华（Novartis）在会上公布了深受业界期待的CAR-T免疫疗法CTL019的最新临床数据，在这些研究中，CTL019在某些类型淋巴细胞白血病表现出了巨大的治疗潜力。此次公布的一项长期儿科研究中，39例复发/难治（r/r）急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科患者接受了CTL019的治疗，数据显示，有36例患者经历了完全缓解（CR），比例高达92%（n=36/39）。
      其他亮点包括：平均随访时间为6个月；持续缓解长达1年或一年以上，6个月无事件存活率为70%，总存活率为75%。6个月CTL019持久性概率为68%并伴随B细胞发育不全（B cell aplasia），这是CTL019持久性和功能的一个药效学标志物。CTL019细胞的持久性可通过流式细胞仪和/或定量PCR检测，在持续缓解的患者中，伴随性B细胞发育不全在患者输注CTL019后可持续长达30个月。

      诺华细胞和基因治疗单元全球主管Usman Azam表示，目前细胞治疗领域的技术创新日新月异，当我们看到儿科ALL患者输注CTL019后所取得的高达92%完全缓解率时，简直难以置信！我们将与宾夕法尼亚合作，扩大CTL019的临床患者覆盖范围。

      接下来几天，诺华还将公布CTL019治疗B淋巴细胞癌（包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL））一系列临床研究的惊人数据。

      嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法代表着当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术，在该领域，诺华处于领先地位，其临床试验中有开发用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。今年7月，FDA授予CAR-T免疫疗法CTL019突破性疗法认定。

      不过，CAR-T领域的竞争也非常激烈，诺华主要竞争对手Juno开发的CAR-T免疫疗法JCAR015也收获了FDA的突破性疗法认定，近日Juno从美国国家癌症研究所（NCI）授权获得了一种互补性CAR-T产品，使该公司CAR-T管线资产达到了4个之多。该领域中，Kite制药、蓝鸟生物、新基（Celgene）也在迅速跟进。而制药巨头强生、葛兰素史克、辉瑞在今年通过授权合作纷纷进入CAR-T领域。

Juno公布CAR-T疗法一揽子激动人心数据
      2014年第56届美国血液学会年会（ASH）于12月6日-9日在美国旧金山举行。近日，CAR-T领域诺华强有力的竞争对手——生物技术新贵Juno Therapeutics在会上公布了管线中3种CAR-T疗法JCAR017、JCAR015、JCAR014在多个临床试验中获得的激动人心的数据。不过，诺华CAR-T免疫疗法CTL019也展现出了治疗白血病的巨大潜力。根据近日在美国血液学会年会（ASH2014）上公布的数据，CTL019治疗儿科复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALL）的缓解率高达92%（n=36/39）。

Juno公司在ASH年会上公布的3种CAR-T临床表现：

      1、在复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者中开展的一项I期临床试验数据显示，经JCAR015治疗后，完全缓解率高达89%（n=24/27），完全分子缓解率为88%（n=21/24）。目前该项研究正在进行中，中位总生存期（OS）为8.5个月。

      2、在复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中开展的一项I期临床试验数据显示，经JACR015治疗后，平均随访9个月（范围1-17.5），患者存活率为100%（n=6/6），有2例患者接受治疗后一年多仍存活着。

      3、在复发/难治儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中开展的I期临床试验数据显示，经JCAR017治疗后，完全缓解率为85%（n=11/13），这11例患者均证实体内存在CAR-T细胞扩增（CAR+T细胞平均峰值478个/微升[范围3-1288]发生于输注后7-10天），6例患者CAR-T细胞持久性超过40天。

      4、在复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展的一项I期临床试验数据显示，经JACR014治疗后，NHL患者缓解率为60%（n=6/10）；CLL患者缓解率为100%（n=2/2）；ALL患者完全缓解率为100%（n=11/11），完全分子缓解率为82%（n=9/11）。

      5、在移植后高风险急性髓细胞白血病（ALL）患者中开展的一项I/II期临床试验数据显示，WT-1特异性T细胞一般耐受性良好，输注WT-1 T细胞后，87%（n=13/15）的患者在平均随访18个月仍然存活，80%（n=12/15）的患者自最后一次输注后随访（5-368天）可持续检测到WT-1 T细胞。

CAR-T领域：诺华 vs Juno

      嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法代表着当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术，在相关临床试验中取得了巨大的成功，已成为药品研发最热门的领域之一，也是投资合作的大热点。目前，在CAR-T领域，诺华处于领先地位，其管线中有开发用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的产品。今年7月，CAR-T免疫疗法CTL019收获FDA突破性疗法认定。根据近日在美国血液学会年会（ASH2014）上公布的数据，CTL019治疗儿科复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALL）的缓解率高达92%（n=36/39）。

看起来很不错，不知道在治疗肺癌方面是否有效果

期待在肺癌中展开试验，同时也对国内的医院开展CART的治疗产生疑问？难道他们比世界制药巨头的技术还先进？

期待中。

肺癌患者可受益吗？希望尽快普及大众。

还有Kite Pharma也是这方面技术的公司，也刚刚IPO

盘点2014年热门CAR-T疗法进展

      今年6月21日，Kite生物技术宣布启动IPO，募集资金主要用于开发新型抗癌疗法。在这轮IPO中Kite公司以每股17美元的价格发行股票750万股，IPO总额达到1.28亿美元。

      公司决定利用这笔资金开发KTE-C19产品。KTE-C19属于嵌合抗原受体重组T细胞(CAR-T)，是一种利用人工修饰抗原来刺激患者T细胞靶向杀灭癌细胞的疗法。公司预计2015年完成KTE-C19Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。　　　

      CAR-T细胞的体内输注用于治疗肿瘤不但起效快，而且有可能获得长期的疗效。特别是T细胞修饰后表达的嵌合抗原受体可以避免T细胞的免疫耐受和主要组织相容性复合体的约束。此外，细胞培养方法以及将基因引进T细胞的分子和病毒学技术的进步，使得基因修饰的外周血T细胞的扩增变得相对简单。

      什么是CAR-T？

      CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。

CAR-T治疗，简单来说是五步：

      1：从癌症病人身上分离免疫T细胞。

      2：利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！

      3：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。

      4：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。

      5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面说），搞定收工。

改善细胞生产工艺　　
      如何生产出通用型的CAR-T细胞以减少生产成本是极大的挑战。一个可能的方法是从捐献者身上获得T细胞后将细胞的HLA基因敲除，并表达非经典HLA分子，以阻止自然杀伤细胞介导的细胞识别和细胞溶解，从而生产出通用的T细胞产品。此外，可能没必要将CAR基因整合到T细胞的染色体上，因为RNA转染的CAR的短暂表达在动物模型上也有效果。为了加强安全性，建议使用无血清培养基。　
      FDA最近制定和公布了细胞和基因治疗产品的指导草案，其中一个要求是生产商要确定这些细胞或基因治疗产品的活性指标。对于基因修饰T细胞，有许多因素可能和活性有关，包括基因载体、培养条件、CAR结构、细胞类型以及该细胞类型的比例。目前，最简单的活性指标是CAR+细胞的数量。然而，细胞的精确类型可能对活性同样重要。例如，中心记忆细胞CD8+细胞的长期存活，这些细胞可能是确定活性的唯一指标。目前大多数研究者都专注于外周血衍生的T细胞。已有一些研究者用第二代CAR转导自然杀伤细胞。

恶性血液病治疗优势显著　　
      在过去五年，CAR-T的出色疗效不断成为一些研究机构引人注目的头条新闻。由于血细胞细胞膜上有很多已知的抗原表达，以及获得白细胞相对容易和T细胞自然归巢于血液器官(如血液、骨髓、淋巴结)，因此将CAR-T细胞首先尝试用于恶性白血病的治疗不足为奇。　　
      CAR-T细胞用于恶性血液病的临床试验也最多。这些临床试验的结果表明了可能影响CAR-T细胞治疗效果的几个关键因素。如尽管所有的疾病都能表达CD19，但是急性淋巴细胞白血病似乎比慢性淋巴细胞白血病或者惰性淋巴瘤有更高的反应率。原因可能包括淋巴瘤患者有T细胞缺陷、肿瘤微环境的抑制作用、先前的治疗情况、患者的年龄以及T细胞的活性和组分(如CD4：CD8的比例，调节性T细胞的含量)。肿瘤微环境也可能影响CAR-T细胞溶解肿瘤细胞的功能。通过分析从肿瘤组织中分离出来的CAR-T细胞，发现它们表达PD-1，因此治疗效果可能受PD-L1的影响。检查点封锁技术可以提高T细胞的活性。应用淋巴耗损法和注射淋巴因子则可支持输入的T细胞的体内扩增和存活。　　
      了解CAR-T细胞活性的关键特征非常重要。细胞表面上CAR的表达毫无疑问是重要的。其次，移植后在血液中必须能检测到足够的CAR-T细胞。可通过聚合酶链反应和流式细胞术检测CAR-T细胞。目前尚不清楚CAR-T细胞的给与剂量最少要多少才能起效。若CAR-T细胞在体内能有效扩增，那么少量的CAR-T细胞仍能够产生很好的疗效。鉴于生产CAR-T细胞的复杂性，能够在输入低剂量的细胞下就能达到疗效是非常吸引人的。毫无疑问输入的细胞必须存活足够的时间。根据已经观察到的肿瘤细胞清除的动力学，移植的细胞需要在体内存活至少几个月。另一方面，假如CAR-T细胞仅是作为进行骨髓移植的过渡治疗，那么它们可能仅需要持续几周。目前还没有随机临床研究证明CAR-T细胞可以代替骨髓移植。但至少不适合进行骨髓移植患者可以接受CAR-T细胞移植。　　
      毒性和不良反应方面主要有细胞因子释放综合征，巨噬细胞活化综合征、嗜血淋巴细胞瘤和B细胞发育不全。细胞因子释放综合症经常伴随着高水平IL-6的分泌，并导致巨噬细胞活化综合征。尽管可以明确地假定CAR-T细胞能直接杀死肿瘤细胞，但是还不完全清楚是哪种细胞产生大量的细胞因子，尤其是IL-6(毒性反应的关键因子)。也不清楚抗细胞因子抗体或类固醇激素的一般免疫抑制能否影响抗肿瘤反应。IL-6可能是由死亡B细胞、死亡的肿瘤细胞或者被募集来溶解肿瘤细胞的巨噬细胞产生的。目前仍不清楚细胞因子释放综合征或巨噬细胞活化综合征的严重程度是否与抗肿瘤效果有关。比较少见的不良反应有反应迟钝、癫痫、失语症、精神状态变化等，这些都是可逆的。巨噬细胞活化综合征经常与神经学毒性有关。B细胞发育不全是CD-19定向疗法的预期结果，可作为CD-19定向CAR-T细胞在体内存活和有效性的指标。B细胞发育不全可以注射丙球蛋白作为补充治疗。持续的B细胞发育不全即使使用替代疗法也可能导致感染风险的增加。CAR-T细胞在体内消失后B细胞可以恢复，因此患者可以再接受CAR-T细胞。随着更多的患者接受CAR-T细胞治疗，临床研究应重视毒性反应及其处理办法的研究，包括细胞因子封锁、类固醇以及补充免疫蛋白的最佳给药时间和剂量。　　
      由于CAR-T细胞的显著毒性，研究者也尝试在细胞内整合自杀基因或者关闭基因表达的的策略。然而自杀基因系统整合到所有的CAR-T细胞上仍很难，因为许多自杀基因系统是免疫原性的(例如，表达胸腺激酶的单纯疱疹病毒)或者诱发自杀反应的前体药物要静脉给药。另外，通过趋化因子受体的过渡表达来改变T细胞的归巢或者趋化因子受体的药理学阻断都可以作为增强效力和减轻毒性的一个策略。

前景激动人心　　

      在扩展CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤之外的应用上，还有两个主要障碍：寻找新靶标与大规模生产。可能有前景的靶标包括CD30(治疗霍奇金病和蕈样肉芽肿病患)、免疫球蛋白Gκ轻链(治疗B细胞白细胞)、CD33和Lewis-Y(急性髓系白血病)、CD123和CD44v6(急性髓系白血病和骨髓瘤)、CD19(B细胞)、CD23和R0R1(慢性淋巴白血病)。正在研究的新靶包括BCMA、CD70、CD74、CD138和CS1(见下表)。目前制药公司、生物科技公司、大学以及合作组织都在进行CAR-T细胞的研究。这对于所有恶性血液病的治疗来说是一个激动人心的时期；十年前，很少有人能预料到，修饰基因疗法的希望会由CAR-T细胞用于治疗恶性血液病而实现。（来源：医药经济报/廖联明）

诺华牵手Intellia发力CRISPR/Cas9治疗

      2015年1月9日讯/生物谷BIOON/--作为基因编辑技术CRISPR/Cas9的领跑者，Intellia Therapeutics近日宣布与诺华展开一项长达5年的研发合作计划，主要致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗和造血干细胞中的应用。此次合作仅仅在Intellia与Atlas Venture和Caribou Biosciences合作3个月之后，再次证明了Intellia的团队和研发能力。

      以CRISPR/Cas9为基础的基因编辑技术在一系列基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景，如血液病、肿瘤和其他遗传疾病。CRISPR/Cas9在多种类型的细胞和组织中都具有高效精确的基因编辑能力，在CAR-T、造血干细胞等体外治疗手段中是一个非常理想的操作平台，在体内也可适用。

      根据合作协议，诺华将享有此次合作研发项目中CAR-T的专利权，而诺华会和Intellia共同推进关于造血干细胞治疗的多个项目，并且双方同意共同分配研发和所有权，这将会使Intellia独立发展造血干细胞生产管线内部的所有权。

      此外，为了增加Intellia持有的股权，诺华向Intellia支付了预付款，并且为未来5年的合作提供了技术支持和研发费用。Intellia也将有资格获得后续研发成功的报酬和专利费。除此之外，Intellia还将在一些自己的生产管线中获得某些诺华的知识产权和技术。Intellia还在其他治疗领域享有与其他合作伙伴合作的权利。

I      ntellia的CEO和联合创始人Nessan Bermingham博士表示，Intellia与诺华的合作将会极大地推动将CRISPR/Cas9转化为实际治疗手段的应用，CAR-T和造血干细胞治疗是CRISPR/Cas9技术极具代表性的应用领域和契机，而诺华毫无疑问是这两项治疗领域的领跑者，与诺华合作可以加速发展产品的研发。

关于Intellia Therapeutics

      ntellia Therapeutics是2014年成立的生物技术公司，主要致力于CRISPR/Cas9技术在治疗领域的发展，Intellia 独家享有一项在CRISPR/Cas9技术治疗领域极为重要的知识产权，2014年，Intellia Therapeutics获得了Atlas Venture和诺华的首轮融资。