ALK抑制剂比较8 I% [8 u+ e& e3 w& b, F6 I
1、基本信息
( D, x+ I# n! R% ?( v% P药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
w9 Q4 N$ F0 ]; g- I# i8 TCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市+ O0 E) B' k2 p( a& D
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
3 W: E( R! |+ v% i. d* l" ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
; k: Q, I7 A, P9 s: W) oAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市+ r4 C7 p8 v5 U: N6 U# Y6 I+ Q
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床! B! z: \6 T9 {/ s: I/ E. K
2、有效率比较
& e! D7 ~0 Q) |8 D药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力! ~. w1 Z- t8 L, p- m1 ^
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
0 V: `( T- `1 Z% i1 Z61%（N= 190） 9.8月
6 l, l6 [# m- g- o7 X11.2月 无7 H- t, e5 d1 k8 N: o' l
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强6 C6 c9 V( w0 K
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
8 X+ j' [! b5 }) CAlectinib/CH5424802 ALK阳性
, o1 @7 d+ S' l T) wCrizotinib耐药
K# S7 u d1 K& ]' D7 C8 z7 Y! DCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）1 o% ~; }* f2 y+ Q7 g
54.5%（N= 47） P+ ]$ J# b# j2 h5 ^/ Y
59.5%（N= 37） 12月& A5 k! I( q, P; O7 G
>4月" G5 p( C( ?2 f' \% C2 k$ L2 K( I
5月 强
p/ G8 }: w5 dPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强6 I- }0 g! E, w5 k5 G
注：
1 j3 a1 ?$ i! G0 y一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
1 B, b. W4 Y/ g! H! R; ]( s6 e+ |% |0 m
f7 n" H4 L- ]; k: G7 l; I4 D+ c
# `/ \' f) G. u5 T4 V
' n7 O0 U$ V! K" J/ k, D
: ~1 ?2 F* [: f& T9 I( W x 2 Y, U+ t' N) o5 U
3、副作用比较) {, Z. S$ v- e; Y7 Y h- a& a
（1）Crizotinib/克唑替尼) J) [8 c1 B) Z! W9 [0 W* s
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
" {# | ]% u9 J4 n/ B2 T! d 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。/ ~" X2 k! q# ?
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。% m+ ~. q4 ~' c
（2）AP26113 a6 Q7 \4 J! G0 ?7 C% l
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。5 r! K- E% e3 q+ f
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
1 M- I+ |4 [. |7 D; E1 A26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
$ `( I- n( D3 g+ R1 V（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
+ T i% L% H( m" [9 m. [$ x4 w$ u1 V- h 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" V6 V/ S. [+ u, C' I8 H* c, G, V) { 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。7 i4 [8 K! r/ M# ^6 x
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
% Y+ f' x* N2 z1 Q5 y（4）Alectinib/CH54248029 X9 V/ A3 Z, e' d5 Z
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
. N! W8 {0 F4 N（5）PF-064639224 R; j2 H! P4 J8 h" C4 d+ V
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
# v( Q7 ^* N3 M N4、ALK耐药情况 Z0 m% e4 z. \4 _$ r& l
/ G+ w$ ^0 ]1 n6 f5 O/ V8 [
8 L/ j: u" u ~( d& b$ T0 R
8 P/ M3 p3 g# Z
' K' F% `) Z% e* R
" v& j/ H( b* ?& }4 F& |0 e+ u0 Y! ^8 ?
: V7 R3 n; F9 z& [4 B8 j: M9 W
) {! T7 g; Z; R0 H9 F+ P0 R, a* m6 j5、靶点比较 Q M6 E0 g, q5 K
$ I. P6 k9 R% e7 A, L
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639223 O) b) ^* K4 R
L1196M（最常见） × √ √ √ √
# \6 d, x8 T& n- nG1269A（较常见） × √ √ √ √
- z1 s9 D3 g! C, U5 N, t V/ {S1206Y × √ √ √ √
. I+ Y) y3 I3 a0 |6 E! |G1202R × √ × × √9 q: }6 ^6 V t+ L, k J
1151Tins × × × √ √8 K2 f: V+ b6 r) q T' s
L1152R × √ × √ √- `# i. _- Y. X$ p8 |9 f: i" T% @
C1156Y × √ √ √ √; o4 T( v7 f+ M# y" O1 _: N+ G
F1174L √ √ √ √ √
G! j3 F' J8 M: zI1171T × √ √ × 缺数据" [( p4 |+ @3 q) q |1 I/ @
V1180L × √ √ × 缺数据
4 N, W' g8 _; q, GROS1耐药 3 D2 A4 ~3 S( N1 O8 L' K% A3 x; \
G2032R × × × √ √
; s! ?" Z3 ^5 `
* E4 L {6 y5 ~9 m. F c6 T+ `3 N, H
6、使用顺序（仅供参考）
5 T$ Y5 ^9 k6 U; g9 d( W ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。, N5 q4 f. ]8 \# t
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
{2 s1 k1 `5 X5 ~ ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
0 E, }4 o3 J) ?7、小结
4 Z2 Y: T3 A# ]9 H 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注2 \3 V( V( Y2 b* Y1 K: u1 @* ^
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
" Z3 z+ i7 n& D# z. H1 U6 gAP26113 **** **** ** **** 3 c6 ^) r Y- j* ]6 x7 T3 y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
E! m3 j& V! C- w( M8 ]Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** * b5 z) \$ W$ K
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证. \. k. Z5 A! b7 Q3 p, h
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