ALK抑制剂比较
7 G' U( ?% I9 H: l) ^1、基本信息" a. Z6 C* |4 I+ O Z9 d! ]
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市- u! S0 o) w% z+ d% s
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
z* w J; g4 E$ UAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床3 _' v- P% T* {9 t9 H+ ]" G
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市4 z; r7 h- I) U3 K
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
+ @' e0 ]0 {" m; n% b+ jPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# `0 A. ^. ]) A6 L& Z. y: q: |% o
2、有效率比较) t2 r) I& c( p) [
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力' I" Z$ g4 x6 V
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
) _. Z2 b; u" @6 i61%（N= 190） 9.8月( w8 X' Q2 ^6 s ^! I6 N
11.2月 无
. z; U0 x/ F& o4 `3 jAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强" s+ ]2 F. `9 E# z2 Y: k
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强/ S0 F, ^1 k: H6 g% E0 Y8 m- O2 h
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
2 k3 N; V' h! q( X/ e& I3 rCrizotinib耐药
9 @" g6 K! S, Y8 _4 o# s1 s! D; ^Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
) O4 _/ T0 a' y; a8 u c3 F54.5%（N= 47）
. @( X- _1 e/ m7 g6 n7 @59.5%（N= 37） 12月
: u' U. n! H/ J1 s; A>4月
# y% _& g/ X; H9 j5月 强
3 o6 ?3 f0 z. q+ M/ GPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强; H$ p" X, O) C
注：
# i' e- ?7 n1 t# a9 U& f7 G0 c* H一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
9 D8 g \) e# }7 s1 f3 ^% _5 ?7 b5 @; P6 j. y6 t
( h& ~9 B+ z- p6 s3 R1 s4 e! h5 f9 J0 N: e9 k& x) b
, [" @3 a; R. B/ L, {' d6 E8 ^) R! W" t/ v q2 G$ S( W: ~& g+ r2 {7 r
. A0 @ ]* `' \% q/ P
: e4 _$ x3 I4 J3、副作用比较" `0 T0 Z& A( p! ~) l% J
（1）Crizotinib/克唑替尼0 u0 V# f0 h4 g) H) `9 O1 Z9 ^+ f
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
- F' P; D5 z7 W* }4 {$ D 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
% N+ @% u8 N" P8 x1 ?" D临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
# w5 K% t* s/ P/ L/ f, X3 j7 H* d5 L9 G（2）AP26113
* Y& E2 E# }0 o9 K 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。7 n& ]- V: x' S. j0 f; p, d5 [
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。% b6 @. e7 T$ t5 q+ C* ~' Q
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
- ?0 r _2 l+ a: `（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼- z% P" |. f0 N2 |
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
' B# r+ i# N) T& P 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
- e3 c, l7 Z% O* F( [ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。+ X A$ \' t# K9 r d! k
（4）Alectinib/CH5424802" F5 ?. W4 |3 Y7 T" w
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
3 v$ a6 p' d$ W4 h8 m$ ?（5）PF-06463922
* z* I, c" l" i1 v' W1 W: G- V 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。& \3 Q7 X2 Z) `& E: J3 O
4、ALK耐药情况# [4 `, q6 z: S+ |- X
* b( C1 H8 S' l5 G2 c8 g
; _, v+ w D+ y; b- o2 z' P4 D& U
4 I) N1 h# {4 E5 R. E; K
6 L% W/ v! T6 \6 ], ~
; |9 V0 e% T" G D5 R" _' r
* Y& Q8 }. R* | G5 h+ _
! r& H: T$ Z( ?5、靶点比较: U* }4 X% B; l# I8 n
$ j% p7 N, ]0 p3 u( s% p, K7 o, OALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
! G/ h9 s9 \7 F3 D+ D) S" \ P! ZL1196M（最常见） × √ √ √ √: y, ]2 h, O9 X* g, K `4 q7 \1 y
G1269A（较常见） × √ √ √ √
' `1 y$ g4 Q$ ~0 V" IS1206Y × √ √ √ √
( l6 U- _1 y8 |! s* U% uG1202R × √ × × √1 T0 u% v/ A2 M6 p/ g9 g3 V
1151Tins × × × √ √
# c3 C3 C# S3 f4 WL1152R × √ × √ √% U$ B3 O x& _, K5 a1 J A
C1156Y × √ √ √ √' a6 A6 g9 D7 \. X5 t/ r
F1174L √ √ √ √ √9 g6 Y+ G+ D, K/ q; |
I1171T × √ √ × 缺数据/ r- k# P0 m' @% Y b& \( }
V1180L × √ √ × 缺数据
, \" Y3 `5 }+ UROS1耐药
+ s1 W5 J6 k$ d. d+ ?G2032R × × × √ √' X6 ?( l9 F- L: n- J/ F+ _; _/ ^+ s; E
* H* J5 k1 n! P _$ V' t
- k) ~8 }1 N9 y6、使用顺序（仅供参考）8 Y% ~. W9 @' s. M, x
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。1 f+ e) r0 y6 e# w+ c
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
" `1 ?& ^9 N- F& f+ ]! M1 n ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。8 d7 i9 |1 A- G" W9 @
7、小结. u6 K; j4 g! G( G
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注 U! p" J( V( s" P3 x2 s1 ?
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 4 I; C. r7 C& E$ J4 z# v" G
AP26113 **** **** ** **** ) b0 |, ]6 j2 q ]* b
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
$ j' N5 ^0 M# o7 d- VAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** * o/ x9 H$ K) `' o
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
% n6 {$ E4 A" f! N, g& O |
显身卡
