ALK抑制剂比较
7 T# G8 l( G l8 K. I, y1、基本信息& V$ F6 O+ I$ H( w: S- O+ M# _8 [3 V$ o
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
, Z( s9 r8 F& g6 ]+ [: G& @# B) pCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
% A$ k4 ~$ X, B# v1 Y6 c+ i, \AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床0 q' j9 G/ m# B
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市; l- i. c* `5 ?) P; ^0 z5 _
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
0 e/ ~1 Q. G7 h' M8 I$ O8 y8 LPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床3 v& |0 m3 e! I4 G9 L1 Z
2、有效率比较* X: s. ~/ K* }' i d0 o
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力7 q& O& o8 h8 r; ~0 }& {& i9 \6 A
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）. T0 N) g5 e# d5 ^/ F; H' X1 n& w
61%（N= 190） 9.8月/ G% B c; V* E z: F2 a
11.2月 无
' n% \" u& `: d/ M7 a4 kAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强3 [7 e* ?6 R, k5 C4 I# V: p
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强4 B& F7 A/ r6 b, i: r
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
! Q! C( I3 _( K4 Q' xCrizotinib耐药9 j/ f0 l) C5 c1 ?
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
( d8 T; l$ P& c" x7 b! l6 K3 f54.5%（N= 47）: _1 A) j- M) C2 b* U( y
59.5%（N= 37） 12月2 r7 h# Y9 r5 b/ W
>4月
! l& |! q! R w. O2 f; f; V6 ]5月 强
; t8 G7 A6 U* R4 S+ J$ V8 ^8 d/ p3 cPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
. E) ]# y2 _& {5 \: _% t) {注：6 I) X( i$ U) v d
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/ g9 T, C3 u" y1 y
( G. F5 t: k) }) H
. q; V9 p1 ~9 N, d) A& u$ ?3 u" n# I
, Z0 | }. x8 L" L' x6 m
, \# j% [9 E3 Y9 L& P) B2 w
0 V3 n; A# x$ ^& J* v" W ) F: F @+ T& {# H% j' e, p
3、副作用比较6 R$ t( U! ?8 T# H
（1）Crizotinib/克唑替尼
8 p. {0 s' V- Y0 g6 B在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
( g: ^6 h% U2 a! g" | 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
0 T% u; P! _$ G7 E, K临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。. a2 m r: J* L0 k
（2）AP261134 P- c* [$ a6 `1 g$ H" ?7 X( ~& J& v# p
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。% S+ m: Q" }& x8 i6 a9 R. t( |+ ~5 _
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。8 B2 ?1 x6 P/ i+ @. B* y
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。) Y' h! p; U A- [: ~7 z
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼/ l, t5 Y7 B/ e. s
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。8 V7 I' k& b$ {% W8 ^
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
! M5 W9 R. E5 G/ |& N) } 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。) W$ u6 t8 p, t5 N& y6 S
（4）Alectinib/CH5424802
X4 ~) e7 M5 r- a8 @' d! A. o 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。: X$ V6 Z! r9 ^7 v5 N3 y
（5）PF-064639228 t1 T1 H% b0 U) f t
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
7 d( R7 u1 t* G0 A' j! g, X4、ALK耐药情况
; M4 Y- z# [, q4 W7 ? Z. h. x! U! p# l' s
# B+ b! U6 B, }9 ^2 r
% K( n$ ~% s# }6 K q6 |3 b3 x9 x- J
) ` P' z- p, M$ v
. M6 K, H( L& ^( c8 f( e" i
4 \ q9 Y- H8 h8 M9 c2 O: u4 E+ J& |/ V$ ^6 z
5、靶点比较/ b+ \( A4 \. W1 g: e
) I! ?+ d, K- o% j
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639227 G0 L* b; c8 @* Z! P. A
L1196M（最常见） × √ √ √ √/ Q$ P. o. }; Z8 g+ Y5 {
G1269A（较常见） × √ √ √ √
7 y; F, L( ?7 c1 l/ T) oS1206Y × √ √ √ √' i5 g% M3 i/ U4 v& p6 ]+ B
G1202R × √ × × √
4 E$ s, w, h, U: q: g! K- c! ]1151Tins × × × √ √! C0 }0 O$ {0 \: l3 k1 M
L1152R × √ × √ √( y9 x0 i |6 u- Q$ J: z' u F' M
C1156Y × √ √ √ √
+ n8 T( g. O* @3 Y: F' h' FF1174L √ √ √ √ √
" H9 _6 `" k ^2 t& T" ]I1171T × √ √ × 缺数据
: w3 ]$ V4 @/ ~" ?3 s6 t* Q. L# m9 S/ qV1180L × √ √ × 缺数据, V" X5 \. T9 m# M0 C+ V5 K6 P7 A6 M5 b$ z
ROS1耐药 ! m( u5 r7 w- `( O& Y
G2032R × × × √ √1 ~4 H2 x) d9 A, s: M4 E
, B& r ~2 k r, Y/ B. L
0 Q* x7 | i' m- ^6、使用顺序（仅供参考）: w) c* ~! `! F4 o* J" L& |
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
1 a9 P( Z/ d: d 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
6 U9 f( ^, n" W ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
. M1 D. u' R# {4 A8 T5 R7、小结
, p- i. Q! t% d- E% R 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
9 H$ Z$ {: O2 B \8 v. S7 T6 C$ F4 sCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - ' q6 H4 W- d# ]6 t: J
AP26113 **** **** ** ****
& o: h/ P1 {! n, g/ s0 LCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** * a/ Y: C7 Q: C& G' ?. t3 L0 L
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 x! l, I' @' m s: B4 a
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
% m5 V5 T* b0 U& s |
显身卡
