AACR大会落幕，有哪些新药值得我们关注？

作者：孟瑾



AACR大会在不久前落下帷幕，作为癌症研究界的焦点，全世界的科学家、临床医生、卫生保健专业人员、幸存者、患者和倡导者聚集在一起，分享癌症科学和医学的最新进展，聚焦于临床早期和临床前研究。

                               
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在本次大会上，多项研究成果公布，也为我们带来了靶向药物的新进展。上一篇文章中作者已经为大家整理了第四代EGFR抑制剂，除此之外,随着SHP2抑制剂和KRAS G12C抑制剂联合用药的推广，许多研究者将目光放在SHP2和KRAS G12C抑制剂上。那么这一次又有哪些新药值得我们关注呢？

SHP2类

SHP2是KRAS信号通路的关键节点，对SHP2变构抑制是对KRAS通路突变的一种潜在治疗策略。SHP2还参与调控免疫受体的下游信号转导。临床前模型显示，SHP2抑制可通过调节先天和适应性机制驱动抗肿瘤免疫。

                               
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1.BPI-442096，一种有效的SHP2抑制剂。

BPI-442096是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的小分子SHP2抑制剂。对NSCLC有明显的抗增殖活性。



BPI-442096可以抑制癌细胞中SHP2磷酸酶和下游ERK磷酸化，以及免疫细胞中PD-1/PD-L1信号通路下游NFAT基因表达。在体内，BPI-442096表现出较强对KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V突变体肿瘤生长抑制作用。BPI-442096无论是单药还是联合抗PD-1/PD-L1药物在MC38同基因模型中都表现出抗肿瘤免疫。



此外，BPI-442096联合KRAS G12C抑制剂可能逆转KRAS G12C抑制性耐药。多个临床前实验中也证实了BPI-442096在其中发挥的作用。总的来说，BPI-442096在多个KRAS突变体模型中均表现出良好的抗肿瘤作用。



2.HBI-2376，SHP2抑制剂，无论在体内还是体外，在携带KRAS G12C或EGFR突变的临床前肿瘤模型中都具有强大效力。

HBI-2376是一种口服生物可利用的选择性SHP2抑制剂，目前正在开发用于治疗含有KRAS 或EGFR突变的实体肿瘤。此外，HBI-2376具有通过诱导TME（肿瘤微环境）中的免疫浸润细胞活性抑制肿瘤生长的潜力。



体外研究显示，与其他SHP2抑制剂，如TNO-155（诺华公司）和RMC-4550 (Revolution Medicines）相比，HBI-2376在多种癌细胞株中抑制细胞增殖的能力更强。在耐奥希替尼的NCIH1975 L858R/T790M/C797S细胞系和其他肿瘤模型中，HBI-2376比TNO-155和RMC-4550更有效地抑制肿瘤生长。



除了异种移植模型外，还检测到HBI-2376作为单药或联合抗PD -1单抗在MC38 CRC同基因模型中的疗效与异种移植的数据一致，HBI-2376在单药和联合治疗中均显示比TNO-155和RMC-4550更有效的肿瘤生长抑制。

                               
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这些发现，加上积极的安全性，无一不在提示即将进行的临床研究中NSCLC或CRC患者会有更好的反馈。



3.ERAS-601，是一种有效的SHP2变构抑制剂，在RAS/MAPK驱动的肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。

ERAS-601是一种选择性SHP2抑制剂，在300种激酶和12种磷酸酶中对任何脱靶激酶或磷酸酶没有明显的抑制作用。并且在RAS/MAPK通路的致癌改变的一系列人类癌细胞株模型中，ERAS-601显示出了抗增殖活性。在多种RAS/ MAPK驱动的CDX和PDX模型中，ERAS-601也能抑制EGFR、KRAS、BRAFⅢ类和NF1 LOF突变的肿瘤生长。



且大会中另一篇报告表示吉列替尼作为第二代FLT3抑制剂，已在临床上得到应用，但出现的耐药性限制了单药治疗的好处。应用ERAS-601联合吉列替尼可抑制致癌RAS/MAPK信号通路，并在体外协同抑制FLT3突变的AML细胞的细胞活力。在体内，与吉列替尼和ERAS-601单用疗法相比，两个药物联合使用可获得更持久的肿瘤生长抑制。



研究人员表示ERAS-601在体外和体内均显示出抗肿瘤活性，目前正作为单药疗法进行临床研究，用于晚期或转移性患者实体瘤。



4.GDC-1971，发现有效的SHP2变构抑制剂，可治疗RTK/RAS驱动的肿瘤。

GDC-1971（原RLY-1971）是一种高效的口服小分子SHP2抑制剂，能够以封闭自抑制构象来稳定SHP2。GDC-1971在生化检测中可有效抑制野生型SHP2 (IC50 <1nM) 和E76K激活突变体(IC50 <250nM)。



GDC-1971能有效抑制KRAS G12C或G12A突变的细胞增殖(中位IC50 <80nM)。在体内，GDC-1971表现出对RAS/MAPK通路抑制，并且可以抑制人类异种移植模型中EGFR和KRAS耐受的肿瘤生长。

KRAS G12C类

KRAS是一种GTP结合蛋白，连接受体酪氨酸激酶激活到细胞内信号转导。KRAS的突变有利于GTP结合蛋白激活状态和下游效应的成分激活。KRAS G12C突变已被确定为肿瘤发生的致癌驱动因子，在约14%的肺癌、4%的结直肠(CRC)和1-3%的其他实体肿瘤中都发现了这种突变。

                               
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1.BPI-421286:一种针对KRAS G12C突变的高效小分子抑制剂。

BPI-421286，作为一种高效、选择性的共价小分子KRAS G12C抑制剂。BPI-421286可以 抑制KRAS-GTP/GDP交换。在基础细胞的试验中，BPI-421286抑制KRAS G12C突变细胞系的增殖，但不影响其它非KRAS G12C突变细胞系。



BPI-421286对MIA PaCa2细胞的细胞外调节蛋白激酶磷酸化也有抑制作用。在体内，每日口服3-100 mg/kg BPI-421286可以让NSCLC、CRC（结肠癌）和PDAC（胰腺导管腺癌）这些KRAS G12C突变异种移植瘤或PDX模型的肿瘤生长抑制或衰退。



此外，BPI-421286是一种共价的、不可逆的KRAS抑制剂。BPI-421286与几种靶向药物(包括SHP2抑制剂BPI-442096和CDK4/6抑制剂BPI-16350)联合使用，与单独使用任何一种药物相比，均显示出增强的肿瘤生长抑制。



值得注意的是，对于KRAS G12C抑制剂治疗后临床观察到的获得性耐药突变，像对G12C/H95D、G12C/H95Q、G12C/R68S和G12C/Y96C，BPI-421286也表现出较强的抑制活性，说明BPI-421286可以克服目前获批的KRAS G12C抑制剂的耐药性。

                               
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总之，BPI-421286在临床前毒理学研究中具有良好的ADME（指机体对外源化学物的吸收、分布和代谢过程）和优秀的治疗指数。BPI-421286目前已经处于1期临床研究。



2.GDC-6036：KRAS G12C阳性癌症的临床阶段治疗。

GDC-6036是种口服生物可用性强的KRAS G12C抑制剂，IC50中值在亚纳米级范围内，对G12C与非G12C细胞系的选择性超过18,000倍。与其他KRAS G12C抑制剂相比，GDC-6036在体外表现出更强的效力和选择性，并在多个KRAS G12C阳性细胞系和异种移植小鼠模型中表现出完全抑制肿瘤生长。



3.RMC-6291：新一代KRASG12C(ON)抑制剂。

（简单来讲KRAS蛋白存在两种形态，即开放和闭合，KRAS G12C(ON)即表示开放，（OFF）表示闭合状态。）



RMC-6291是KRAS G12C（ON）的一种有效共价抑制剂，在肿瘤细胞内KRAS G12C（ON）和CypA靶点之间形成一个三复合体。组装的三复合体通过对RAS的空间封锁阻止KRAS G12C（ON）信号转导。



口服RMC-6291可在KRAS G12C肿瘤模型中产生深刻且持久的RAS通路活性抑制，并在可耐受剂量下导致体内肿瘤明显退化。



在临床前模型中，RMC-6291和SHP2或SOS1抑制剂联合治疗表现出了良好的耐受性，并且抗肿瘤效果也明显提升，这可能是因为阻止了野生型RAS蛋白与KRAS G12C联合促进癌症生长。RMC-6291也与免疫抑制剂结合良好，使携带KRAS G12C的癌症模型对抗肿瘤免疫敏感。



研究者表示RMC-6291是KRAS G12C（ON）的下一代突变选择性抑制剂，通过直接靶向驱动KRAS G12C（ON）的活性形式，克服了第一代KRAS G12C（OFF）抑制剂在临床前模型中的局限性。



4.VRTX126：一种新型高选择性强效KRAS G12C抑制剂。

VRTX126在治疗剂量下表现出对含有KRAS G12C突变的异种移植模型肿瘤生长的抑制作用。与其他靶向疗法，如SOS1抑制剂，以及其他上市或可用的针对Ras/Raf/MEK通路的MEK1/2、SHP2抑制剂的联合治疗，目前还在探索中。

                               
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VRTX126对hERG（10uM）无不良影响。此外，急性期早期评估[＞1 g/kg（口服）和＞0.2 g/kg（静脉注射）]的耐受性良好，无肝酶升高，研究表明VRTX126有良好的安全阈值。在安全性评估完成后，将计划开展首个KRAS G12C突变NSCLC和mCRC（转移性结肠癌）患者的体内1期临床研究。



5. APG-1842：用于实体瘤治疗的KRAS G12C共价抑制剂。

APG1842可以完全阻断GDP-GTP核苷酸交换，稳定了KRAS G12C的非活性GDP结合形式，从而抑制了KRAS G12C突变的NSCLC患者的NCI-H358细胞中RAS和RAF的结合。在这些细胞中，APG-1842依靠剂量抑制了KRAS依赖的信号转导靶蛋白。同时研究者发现APG-1842在KRAS G12C突变的细胞株中有选择性地抑制细胞增殖，而在非KRAS G12C或KRAS野生型细胞株中则没有这种作用。



口服APG-1842对携带NSCLC细胞NCIH358皮下异种移植瘤的小鼠具有显著的抗肿瘤疗效，证实了它具有显著的抗肿瘤活性，其效果在来源肺癌、结肠直肠癌和胃癌等8个KRAS G12C突变的患者异种移植模型中也得到了证实。



6.EB160: 一种新型、高效、入脑的KRAS G12C抑制剂。

肺癌脑转移占所有脑转移的40-50%，在NSCLC脑转移患者中，是主要死亡的原因。约55% KRAS突变的NSCLC患者发生脑转移。KRAS突变的NSCLC脑转移未经治疗的患者中位OS仅为5个月。因此，为了在KRAS G12C突变患者中实现最大的临床效益，需要一种高效、脑内渗透的KRAS G12C抑制剂，并在完整的剂量区间内保持持续暴露以最大化的深度和持续时间抗肿瘤活性。



EB160是一种新型入脑的KRAS G12C共价抑制剂。在KRAS G12C突变的癌细胞株中，与Amgen开发的AMG510和Mirati Therapeutics开发的MRTX849相比，EB160以更高的效力抑制这些细胞的增殖。

                               
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大会中研究者公布EB160以10 mg/kgQD的剂量给药28天，肿瘤生长抑制率（TGI）为108.2%，6只小鼠中有5只肿瘤消退，比初始基线下降了80%。以30 mg/kg治疗组6只小鼠肿瘤均接近完全消退。在H1373Luc KRAS G12C脑转移模型中，30 mg/kg QD（日/1）EB160口服28 天小鼠肿瘤消退率为92%，而相同剂量MRTX849治疗组肿瘤消退率为50%。



7. JDQ443：一种新型结构的KRAS G12C的共价抑制剂。作为单剂以及与SHP2、MEK或CDK4/6抑制剂联合使用具有广谱抗肿瘤活性。

JDQ443 是一种结构独特的KRASG12C共价抑制剂，在KRAS G12C突变细胞系（包括G12C/H95双突变）中表现出选择性增殖抑制活性。



在体内，JDQ443在KRAS G12C突变细胞CDX和PDX抗肿瘤效果明显。在PDX模型中，JDQ443联用SHP2、MEK或CDK4/6抑制剂药效增强。在CDX模型中，与TNO155联合使用时将JDQ443的剂量减少，也可以达到与单独使用JDQ443相似的靶区占有率和抗肿瘤活性。



参考文献

来源于2022AACR年会