三代之后何去何从——EGFR四代药TQB3804

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

作者：张潇潇

根据不同的三代EGFR-TKI耐药机制，有针对性地精准治疗，是目前研究与用药的原则。

因此，在介绍四代药之前，我们首先要搞清楚，好好的三代药为什么会出现耐药？

奥希替尼：为耐药突变而生

大部分具有EGFR突变的患者，可以依靠EGFR-TKI靶向药获得良好的收益。不论是从一代、二代药过渡到三代药，还是一线应用三代药，服用靶向药期间的治疗效果和生存质量都是令人欣慰的。

只可惜，耐药的阴影始终笼罩在头顶。一代二代EGFR-TKI最主要的耐药机制是EGFR T790M突变，有49%~63%的患者因为发生T790M突变而疾病进展。

EGFR-TKI三代药应运而生。以最广为人知的奥希替尼（AZD9291）为例，能够选择性抑制T790M突变以及EGFR敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变），因此奥希替尼可以用于经EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性患者的二线治疗以及EGFR敏感突变患者的一线治疗。

三代药耐药屠龙者终成恶龙？

为了解决耐药问题而生的奥希替尼，也不可避免地会出现耐药现象。

EGFR-TKI耐药机制分为EGFR相关与EGFR非相关两种，其中EGFR相关的奥希替尼耐药约占30%~45%，在一项三代耐药后的基因检测中发现其中44.74%的患者T790M基因缺失，其余均为基因突变，分别为C797S（28.95%）、G724S（10.5%）、G796S（5.3%）、G796R+L792H（2.6%）、G796S+L792H（2.6%）、L792H（2.6%）和P794L（2.6%）。显然其中T790M缺失与C797S突变占比较大，也是目前四代药研发的主要突破方向。

其中，初始EGFR突变为Del19的患者更有可能出现T790M缺失；初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即L858R/T790M/C797S三重突变。

靶向药与肿瘤细胞似乎展开了一场魔高一尺道高一丈的斗法。这边使出一招“吉非替尼”解决了Del19或L858R，肿瘤细胞就突变出T790M来拆招；我们以为开大招“奥希替尼”化解了T790M突变，肿瘤就将束手无策，谁知它还藏了一手C797S突变，打得人措手不及，不得不潜心修炼新的招式，也就是针对C797S的四代药。

需注意这一套“连招”也是在肿瘤细胞与靶向药的缠斗中才能使出的。如果一线就使用奥希替尼，肿瘤细胞的应对也会不同，这也直接导致了二三线治疗奥希替尼的耐药机制和一线不同。

比如，奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。

TQB3804 四代药的春天还会远吗？

TQB3804 是我国正在研发的第四代 EGFR 靶向药。临床前研究显示，TQB3804对于EGFRd746-750/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M和L858R/T790M具有很强的活性，IC50分别为0.46、0.13、0.26和0.19nM，尤其是对于C797S突变的耐药肿瘤效果显著，对于二、三代EGFR-TKI耐药后的二重、三重突变都有抑制能力，这是奥希替尼所不能及的。