PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
7 {/ J+ O& y7 N; J
3 L: O9 ^6 I" d1 c+ @- X/ Z' [0 o) Y$ N; @
老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. . z% }. v: O6 R# ~6 B# |
8 D# K( v5 v, T& J6 Q# w, K* [
163
8 Q" R9 Y& E% }% s+ Z1 f3 C4 R8 T) k% V& w+ c
主题 184
6 s# u( C* T, L/ v$ R$ p0 q7 i/ e* u8 d& |0 w3 s- T" u% x/ B! c( n
好友 1万
$ k% w ] |8 |2 }6 S- K( p1 J4 K+ X2 v
积分 * ]+ L! G3 n6 M( A. l, Y
: ]4 i# d2 h, g* B2 W4 X" n超级版主1 L& R: k Q! i! b; l2 H
% O+ k# w! J* g( A v# N
" u9 j5 A: `* r) W8 \1 r
1 s# p, n/ D2 c6 o( J
7 V# w" U a4 `' ]- X) C: { PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1 N9 |( h d H4 X2 `. I1.简介
1 j) h/ i8 B/ |. e8 ]英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
4 `, X! T/ p7 u2 w" x% L5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
1 S' N4 H2 h" Z) S中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
# @4 m: o, ?+ n+ m2 |分子量:410.44 u) s* |% |4 _6 B( i$ J0 e( ]
研发药厂:诺华制药,Novartis
7 ?# z( o5 x5 D. O; }; }/ S临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
( U2 j. ^2 m" o; V8 i. \# b1 O临床药:游离碱=1.1:1- G7 X5 W# F+ D4 |
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。4 s" `2 N0 A$ @' U; k6 y/ g
. j- ~, k+ m6 E1 I
2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
9 s6 Q2 p( J' C
& E' u: R* j2 V) ]- x1 a9 _Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.( N0 p* [% l+ u( N1 j d Q
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
" Z# {3 l0 g# U2 E1 e' i9 U0 d2. 剂量和给药方法3 e) f- K$ t4 V: O/ z
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
5 b1 i4 W: V( e. L2 k' M- Z7 h6 w1 w每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
T$ h0 Q2 c3 U E
& L+ B0 F1 Z) Z o6 T3 G" K 3 副作用和处理方法
1 E8 Y" e! q* I* Y4 a: MBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。3 F5 S& u& v2 D* @5 d5 a# Y
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
/ m$ K4 r4 a/ f( ], _' n 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
; O+ o5 c: j$ w: J$ U8 o! [ 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。9 F5 s* t6 J! k0 Z" D, b9 h
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
" C% J( ~; K, a8 Y9 u7 A' @(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
+ K! Q/ n: U9 c; @/ B(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ ]- q5 I0 Q8 d: d
注:易蒙停的使用
/ J- e3 g! j C) o6 W4 Q易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
3 [0 A1 d& t+ C; L% L) X7 X, z6 r若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
. L* `8 H# K; z# T避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。: M7 l4 {' o6 S; j5 Q. Y
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
( ?' Y: ]9 h8 T- z% ]' o其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
. a( ^% _% q. |(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
$ n7 Y, n* V8 I1 Q. h' A6 E(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。9 M3 ?8 O$ a a9 N$ k
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。$ n8 p" x3 {1 P- k4 b' {9 {3 X
四磨汤口服液
# G# Y9 d: C. V5 R4 m甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
- \( P# f, e: h9 a' ]! l地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
0 G' b" J! ^2 `. m8 H乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。( M: J: f f0 [4 K" C: a
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。; q( Y5 z" L: R) @9 Y( t; P; [
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
! R# _( t. r" C, t# E2 h(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
: j: m7 P0 R1 Y% C Y心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
3 R- s' p3 l% r药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。& W/ i( `, b; l2 L' j' d
4 背景:
9 D1 N4 g5 W4 u& T5 Z* _克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
; j: F* n! g" a8 l9 Y5 b: _方法:
6 X) M& V% Z) u! d0 t对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
" s/ A" ?2 d3 i* B( y$ l小组结果:
& f: D" |! n2 D2 J, z3 _4 u% Y3 G15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。3 g! D- w4 [5 ~9 h( i* h4 V7 R
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
0 q2 {7 x" t7 z- J5 x( A: N9 UB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
$ h& x$ r$ d- [9 v I0 W结论:
* f7 u8 }- o x& C+ p联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
7 L+ }4 W3 u- Z(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
- q4 Q2 {) B: H8 z0 S9 Z2 c2 G% O% Lhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
/ X' ?4 x. @% |$ ?( \2 Q' i一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。* _3 I9 T! I: N4 K
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer' @0 L. }1 B% y' S) d" H
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
+ ?& B- s2 i8 e9 Q(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
& v% f9 ~0 u* P+ R) Qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
* v8 X, c4 q/ L/ }; l/ E+ A5.病人身体要求
8 o/ I9 ~* t# Q0 `) Y. K(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
& N5 e R% A& u& A(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。1 w2 S# X0 c; m
(3)血小板≥100,000/μL。
0 \& M4 Y, b; Y2 z(4)血红蛋白≥9克/升。
& M; G( U; [8 ?+ V `8 }(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
+ J# C: E" Z3 z5 c(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
3 \! T6 n1 q# w3 y% ^(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 [! M7 ~; F+ e; w1 f
(8)能够正常吞咽药物。
- _* f& p/ P0 o* o6.适应对象
4 m& m8 f F z& ]' A) F% g# n(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
4 x; ]8 Q# t$ e5 g一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。2 f w+ N1 l" l
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
$ M+ |$ u, H! l" C0 M2 C+ Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
$ q& `6 p! l j) p 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。0 b' F+ [6 M. n4 D9 f
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma! Y7 h. G; \5 B: r
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 c. s! V6 | ], n
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,( q# | \2 a, B: A
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。$ o8 Z. T0 N1 T' B2 C5 U; k+ _
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients- b& b' ~: K K$ @
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB1 I7 K5 F* K8 Y3 g$ _
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
5 W8 ^9 k8 y* R0 w/ |1 H2 s! c(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。: {% ^/ B: \2 K/ g
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
; h2 F# _- @$ P% c% Q" e1 o3 a/ ~Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
: N- @$ c3 B6 @http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* E2 A6 c' u* |/ {' \4 Shttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
/ s, j, W1 S; o" t) M(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
- q: T$ y0 s `1 J0 Q% P(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。; O& p5 }1 V$ n* z9 S
=========================================================================
* W' r% Y d) ?) d) `
# |- j) Q$ ~# m( \ ]/ h8 j; iBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 * X9 u D2 ]' j p" X2 Y4 j; H
6 W; N" r1 j m! y
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 * b) m Q' y Q: H3 m( G
|