PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 0 Z! t# z+ P* Z0 \
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+ D5 C# U r6 E& A, ?老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
& M7 Z3 j, g- \, T3 T1.简介
$ y: d- [3 `" ]! j; l英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
8 j+ g6 g' A, U3 K4 B/ X w) e5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine % ^4 c& K* [# R1 q, \4 I
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
8 e! f; I7 G. p4 z: }% {分子量:410.44 o! b: @- e# T# T0 k
研发药厂:诺华制药,Novartis
8 H/ e! H+ D! g" b; n$ Z7 d6 @7 j临床药形态:盐酸盐,分子量:446.99 M) v8 n9 g' D: k- F" B9 b1 a" L$ G, N
临床药:游离碱=1.1:1" I1 U, [% b# n
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 7 e/ P/ ? |2 w3 v' ]$ p1 q5 I
6 O: L) l2 |5 _9 u8 K! C1 ^Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
5 _8 A3 l8 J$ n4 W5 Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813: U8 ^: h d6 N' u
2. 剂量和给药方法7 z/ V! C7 \' Z, ~) E8 W; j( l
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
2 t, _( k1 ]6 h" ~" |" b1 E% }# N每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法
2 W$ B! q* ~; }: G+ `) `( rBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
* m+ i: V6 L3 E 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
8 e1 F, X7 n* a: q/ R4 m% e 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。4 ^$ a' K/ v0 c- _( } w; v0 L# l
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。8 K9 S$ n$ F! C, x& D5 T
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。7 n: w5 j. i. i. J
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。0 j( i. a# P& R3 [
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ y6 m, Y+ X- @7 @: s: i" b/ t R
注:易蒙停的使用0 s( k4 K* E: b) ~9 z
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
6 g/ s5 o8 P; B6 ]3 @! p( x% l若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。& x& {" g+ p H& P" {
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。7 k" ^, e: _8 l3 ]7 I
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。" d- O3 J) Y4 C! x, p& p
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。9 I8 Q+ [2 j7 N
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。, J+ v- Y* u7 E1 f
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。. O! X/ R. ?0 E7 @2 r! c/ s/ a4 |
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。) I9 T1 U. h) @* \5 |" F4 M b$ [
四磨汤口服液
/ d2 P" D) H% t ?+ k5 f3 F5 Q7 m) P( a甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
" I9 e) l/ i* O& Z地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
6 S5 }1 M# W3 f" m4 _% W乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
! Q$ H. h* d2 n5 e" ?( ~(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
x! e# B1 G8 \' L$ _8 @5 _(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
- r5 ?+ C7 J/ R9 g(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。) ]4 ?4 |8 \0 ^$ D, Z
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
1 G' B4 G7 q8 {7 t: j药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。0 ^8 [" P8 @6 W2 C% W
4 背景:1 S+ H" i4 W9 H/ I# L
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
1 R8 M8 \% H f% S2 L# I2 t" d/ w* ^方法:; X7 G: V! P+ c
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
& [( h8 j1 x$ s$ C7 X2 x" p小组结果:
9 C" o6 ~6 C3 I3 g y. M15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。# I1 c# c: S1 `- [% M& M. F$ b
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.) _2 O; d+ r4 L G) ]" j
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。) I7 V; {) |; I- j
结论:7 Y; {4 ~2 }; _3 m- ~: h! K
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296: f* {1 t2 |! F5 k# c, l
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors! k0 ?. J8 s7 O- M0 J) {
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
s+ Y {6 v; ?. z一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。7 ^* o* B! n+ U# `5 q
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer, @: @) g9 S4 k$ n, G# U
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491# Z N+ T& ?( P" W2 R) R& N3 g
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
/ N, `$ |# |1 ]) Qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
& m- i: R* a" O2 o5.病人身体要求0 o$ s8 n, Q* ~) |
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。5 P7 l! w* y% n: H
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
0 ^' G4 U5 B( t(3)血小板≥100,000/μL。: Q$ ` `- V7 P1 Q% S& E) L0 T- n
(4)血红蛋白≥9克/升。
, _" q8 Z" c. b" w2 D" k9 X( @: l0 ](5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。. e+ G+ V3 s% z; P0 Y: P4 E+ M
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
2 y- I$ M% J- _(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 d6 `) a! n6 ?, g: X7 W
(8)能够正常吞咽药物。5 W M, \: e z3 |
6.适应对象
1 l4 j' y& H R% V3 @( D# l- I2 \(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
. f: [3 W) R' d P# E. |8 G8 x一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
/ t3 |! G. w2 `Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.. z( ~1 L6 A, p8 o
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
! z H; a( } @9 P1 C8 |+ V 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
, G! _: Q& z" o" V+ }* G" w( G* b(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
% j5 r4 u* |2 h m/ ~/ l4 j. Bhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614; P# @$ [1 k9 e/ v o# b5 Q6 S( F
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
, g; F" x& L+ K! U该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。# A( X& ]( J1 o, M* C* w! N! F
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
$ R3 n- G2 D, ?8 Zhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
$ ]1 I ^6 s' B& M! B8 u0 b(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。7 f0 ~8 s Z% v( R
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
: @3 P' _. V# o/ B0 ]3 Y" }$ _EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
( ]% T1 a* r f; J/ r1 STransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.- P5 J- u; P/ v1 p' Y; U B
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
, ?3 [. p) y# P- [) x2 shttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/# x3 G5 p5 T1 z4 T, J
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
! C+ L0 l1 @, u) w. k& S& i' B(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。+ N; x, `+ e$ L. z4 m; Y
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$ [: b& x- ]1 P. N$ ^% zBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ! T2 d) N4 G$ \; E1 |/ H& k
% U0 r2 X0 f8 E, l! R& H9 c$ k+ t本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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