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脑膜转移,也就是在软脑膜和脑脊液中发现肿瘤细胞,近占非小细胞肺癌整体人群的3%-4%,但却因其凶险程度和进展迅速而另广大患者及家属非常忧虑。
然而EGFR突变阳性的患者发生脑膜转的比例已经达到近10%,所以不得不引起许多正在服用靶向药物的病友们重视。众多研究综合后,脑膜转移的患者在确诊后的中位生存期仅为3-10个月不等。
长期以来,治疗手段也是非常乏善可陈。全脑放疗的效果相当有限,化疗的毒副反应又常常不能耐受。近年来靶向药物开始成为治疗脑膜转移的主力军,但是由于大多数都是回溯性的数据而缺少前瞻性研究,效果究竟如何无法分析。
近日,非小细胞肺癌脑膜转移的唯一前瞻性研究BLOOM发布了其奥希替尼部分的试验结果,(前期发布的结果是AZD3759的,详情点击文末“阅读原文”),并发表于Journal of Clinical Oncology上。
BLOOM研究是一项前瞻性、开放标签的多中心1期临床研究,主要由两个部分组成。第一部分试验主要研究了AZD3759的安全性和耐受性;第二部分,也就是本研究,重点关注奥希替尼(AZD9291)每日剂量160mg在治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌脑膜转移患者中的疗效。
患者入组标准
1. 大于18周岁;
2. 组织或者细胞学确认19外显子缺失或者21 L858R突变;
3. 脑脊液检测到肿瘤细胞;
4. 至少有一个MRI下可评估的脑膜病灶;
5. 既往接受过EGFR-TKI靶向治疗,PS评分0-2分。
入组情况
41位来自韩国和中国台湾的患者入组这项试验,其中T790M阳性患者20人。71%的患者(29人)合并有脑实质转移,49%的患者(20人)之前接受过全脑放疗。
患者的基线数据特征如下
100%亚裔,40位来自韩国,1位来自中国台湾。女性占比71%(29位),非吸烟患者占比73%(24位)。
入组之前使用一代、二代靶向药物治疗的情况如下图:
试验结果解读
脑膜转移的客观缓解率ORR达到62%,其中有12位患者的脑膜转移症状评估达到了CR标准(完全缓解),11位达到了PR标准(部分缓解)。
脑膜转移的中位生存期DoR更是惊人地高达15.2个月(由双盲独立实验室评估)(置信区间95% , 7.5 至17.5个月)和18.9个月(由研究者自己评估)(置信区间95% , 7.6 个月至未知)。
这一数据对于脑膜转移的患者来说无疑是相当鼓舞人心的,尽管本试验中采取的生存期DoR与常见的OS定义稍有不同。DoR指的是从首次记录的症状缓解,无论是全部缓解还是部分缓解,开始直至疾病发生进展或者死亡的总体时间长度(月份)。
然而采用新的评估标准并不代表研究者对传统的评估标准没有信心,中位PFS和中位OS同样达到了脑膜转移所有试验数据中的制高点。
整体中位PFS(无进展生存期)达到8.6个月(置信区间95%, 5.4至13.7个月)
整体中位OS(总体生存期)达到11.0个月(置信区间95%, 8.0 至18.0个月)
除此之外,我们也更关注脑膜转移患者的生存质量,也就是神经功能的减退和保存情况。入组时有近一半的患者(20位)神经功能时基本正常的,占比49%;有34%的患者(14位)神经功能已经有轻度损伤;中度异常15%(6位);重度异常2%(1位)。
那么接受奥希替尼每日160mg治疗之后这些患者的神经功能又如何呢?
竟然有57%的患者(21位)神经功能得到了恢复或者提升(从中轻度异常恢复至正常);54%的患者(22位)神经功能没有进一步恶化,维持原状;仅有2位患者(占比5%)发生了神经功能的恶化。
换句话说,接受奥希替尼160mg日剂量治疗的脑膜转移患者,保存了相当可观的神经功能,甚至有将近六成的患者症状得到缓解改善,神经功能得以恢复或者提升!
接下来小编又要发出灵魂的拷问:奥希替尼控制脑膜转移的有效性得以证实,那么它是否能够控制肺部原发灶以及其他转移灶呢?
数据显示,有84%的患者(可评估的31人中有26人)脑部以外的肿瘤病灶都发生了不同程度的缩小!平均缩小程度36%!
另外有28%的患者(40人中有11人)治疗后脑脊液中确认无肿瘤细胞(置信区间95%, 15%至44%)。
安全性数据显示有66%的患者(27位)发生了严重的不良反应(3级以上),其中有9位患者因此停药,5位患者减量服用。常见的副作用仍包括皮疹痤疮、腹泻、恶心、皮肤干燥、甲沟炎等等。
讨论
- 本研究设定的脑部应答(CNS response)的标准为脑脊液中完全检测不到肿瘤细胞。该标准可能过于严苛,而排除了一些PR(部分缓解)的患者,因此仅为28%。
- 奥希替尼的临床获益还表现在患者神经功能的改善和提高。鉴于我们之前认为脑膜转移引起的神经功能减退是不可逆的,高达57%的患者神经功能得以提高和改善确实让人看到了希望。但是我们也需要注意到,患者的神经功能评估都是在入组时完成的,而脑膜转移的最初症状例如头痛或者呕吐可能都未被记录在本研究当中。所以一套标准且行之有效的脑膜转移症状评估表是相当必要的。
- 关于奥希替尼的剂量问题:如果我们看同期的AURA研究中的脑膜转移应答率数据,80mg的LM整体应答率也高达55%,中位无进展生存期(PFS)也高达11.1个月,中位生存期(OS)也高达18.8个月。(后续AURA研究详解,敬请期待)后续可能需要更多关于奥希替尼剂量的研究来确认最佳剂量。
- 关于T790M的问题:本研究中有一半的患者并没有进行T790M的检测,而这些未确认患者也显示出了相当高的应答率和客观缓解率。这证实了在脑转和脑膜转这一靶向药物常常一筹莫展的领域,奥希替尼的表现相当惊艳,不管患者是否有用T790M突变。