论坛力量丨克唑替尼耐药之后怎么办？

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

本文作者：韩丹

01
耐药后进展的方式及表现

进展方式包括缓慢进展和全面进展。以缓慢进展为主，表现为：

1、仅新发病灶进展；
2、仅靶病灶进展；
3、新发病灶+非靶病灶进展；

以上各约占1/4，全面进展很少，仅占5%左右。
02
常见的耐药模式及耐药机制

耐药模式主要为中枢神经系统耐药和系统性耐药。

中枢神经系统耐药
血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一，可促进药物向癌细胞外的排出，而诱导克唑替尼耐药性的产生。

系统性耐药
主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变（约占20-30%），包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N，其中以看门基因1196M突变最为常见，其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活（如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等）及组织学转化和表型改变等。

另外，肿瘤异质性也是重要的耐药机制之一。多项研究结果表明：对于NSCLC患者，在不同时间和不同空间其肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因突变。

虽然随着最近几十年分子生物学技术的发展，让我们对NSCLC的认识从组织病理的水平深入到分子和遗传甚至单细胞水平，但是，对于肿瘤异质性及其导致有关的耐药问题，我们仍然缺乏更深入的了解。

03
克唑替尼耐药后的治疗策略

今年NCCN和CSCO指南均进行了更新，对克唑替尼耐药后进展的模式及相关建议如下：

2019年第3版NCCN指南
（1）无症状进展：对于局限性病变考虑根治性局部治疗（SABR或手术），继续克唑替尼，或改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼；

（2）有症状进展：①脑部。对于局限性病变考虑根治性局部治疗（SRS），靶向治疗改为阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼；②全身性病变。其中出现孤立病变考虑根治性局部治疗（SABR或手术），继续克唑替尼；出现多发病变考虑阿来替尼或布加替尼或色瑞替尼，或腺癌或鳞癌的初始全身治疗方案。

2019年CSCO指南

（1）无症状：Ⅰ级推荐继续TKI，或者继续TKI+局部治疗（限CNS/寡进展（2A类证据）；Ⅱ级推荐阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；

（2）有症状且为CNS/寡进展：Ⅰ级推荐阿来替尼或色瑞替尼（2A类证据）；Ⅱ级推荐含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）+局部治疗（2A类证据）；

（3）有症状伴多发进展：Ⅰ级推荐阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；Ⅱ级推荐含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）+局部治疗（1类证据）。

总结

结合以上指南，克唑替尼耐药后的治疗策略如下：

二代ALK抑制剂：

第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大不同，不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对多种ALK激酶区耐药突变具有活性，另外有研究显示，克唑替尼治疗后野生型耐药患者对ALK-TKI依然敏感，序贯二代TKI有效率高。

2019年NCCN指南对克唑替尼治疗后出现病情进展，尤其有症状的脑转移或多发转移，建议用二代TKI，如布加替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，CSCO指南结合国内药物可及性，建议塞瑞替尼、阿来替尼。

克唑替尼+局部治疗：

对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。

根据2019年NCCN和CSCO指南建议，对克唑替尼耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼+局部治疗的方案。

继续克唑替尼：

对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展，2019年CSCO指南建议仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药，仍可获得4-8个月的PFS2的获益，PFS2定义为在继续靶向治疗期间自第1次进展至第2次疾病进展（RECIST 1.1评估）、全因死亡的时间。

化疗（±贝伐珠单抗）：

对EGFR–TKI的临床研究显示，接受EGFR–TKI联合化疗的患者总生存期大大优于单用EGFR–TKI治疗，表明在存在靶向驱动基因的患者中，化疗仍占据着不可或缺的地位。指南建议，对于有症状的脑转移或多发转移，除二代TKI外，也可考虑含铂双药化疗±贝伐珠单抗的方案。

联合其他治疗：

联合其它信号传导通路抑制剂：包括联合EGFR-TKI等，有可能改变此类机制导致的耐药。研究表明，在ALK+NSCLC患者中，5%-8%并存EGFR突变，3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI可以起到更好的抑制效果。但是目前该结论多见于病例报道研究，尚缺乏相关的大型临床数据的支持。

联合化疗：EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR-TKI耐药后,立即停止EGFR-TKI治疗可导致肿瘤出现暴发性进展，同理，对克唑替尼敏感的ALK+ NSCLC亦可出现相似的过程。因此，当该类患者出现对克唑替尼获得性耐药时，在全身化疗同时是否需要继续克唑替尼治疗，尚无确切答案，目前有些医院已经在尝试克唑替尼联合或间插化疗的治疗，但缺乏成熟的数据，有待进一步探索。

04

耐药后临床研究

一线克唑替尼耐药后序贯二代靶向药的几个临床研究

05

耐药后脑部进展的处理

据统计，服用克唑替尼的患者中约40-50%在1年内出现脑转。处理如下：

出现脑部症状

NCCN指南（2019.V3)，2019年CSCO指南Ⅰ级推荐均建议直接更换为二代TKI。

无脑部症状

病情评估仅仅为脑部局部进展，可采用放疗，继续克唑替尼。放疗主要有以下方式：

局部立体定向放疗。适用于脑部进展缓慢的寡转移（一般指转移病灶在3-5个以下）患者，具体由肿瘤科和放疗科医生评估适应症。从目前技术来说，可以对10多个病灶进行处理，并可以做到海马保护，副反应小，安全性高。
全脑放疗。适用于脑部多发病灶。目前观点，如果经评估需全脑放疗，考虑到ALK患者的生存期较长，为避免全脑放疗可能带来的认知功能障碍，建议先改为二代TKI，视疗效决定后续是否给予放疗。

注：用克唑替尼治疗期间行脑部及肺部放疗宜暂停靶向药物。有报道显示，克唑替尼治疗期间行脑部及肺部放疗发生放射性损伤的风险增高，其他ALK-TKI暂未见相关报道。建议在脑部或肺部放疗期间暂停克唑替尼，其他ALK-TKI放疗期间是否停药需遵照医嘱。

06
后续治疗方案的理论基础

（1）有些专家认为无症状缓慢进展属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发性进展，继续服用靶向药好于改为化疗；

（2）肿瘤负荷越重，体质越差，化疗效果越差，无效进展的风险也越大；

（3）如果快速进展或者多发进展，尤其是颅外的快速进展或者多发进展，需要考虑换二代药或者化疗，从疗效考虑最优选择是换二代药，其次是化疗。从延长生存期角度，如果既往没有化疗，可以考虑以培美为基础的含铂双药化疗方案，对腺癌有效率较高。

07

化疗能否延长生存期

化疗对生存期的延长有重要贡献。EGFR病人有大样本的数据显示，靶向药联合或者间插化疗的无进展生存期、总生存期长于单用靶向药或化疗。

早年吴一龙教授开展了化疗与厄洛替尼间插结合化疗晚期非小细胞肺癌的对照研究发现，间插治疗组的中位总生存期比单用化疗（8个月）或者厄洛替尼（20.6个月）组显著延长，提高到31.4个月。

日本NEJ009研究显示，吉非替尼联合化疗的中位无进展生存期、中位总生存期均显著优于吉非替尼单药组。中位无进展生存期（20.9个月VS11.2个月），中位总生存期（52.2个月VS38.8个月）。

ALK没有相关研究，有些医院尝试克唑替尼联合或间插化疗的治疗，可能借鉴了EGFR联合或间插化疗的模式，但缺乏成熟的数据，有待进一步探索。

几个临床试验的数据显示，患者化疗后用ALK-TKI的时间有数值上的提高，但没有统计学上的差异。