对比两篇关于Opdivo联合伊匹单抗、Keytruda联合IDO治疗非小细胞肺癌的试验报告

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PD-1免疫检查点抑制剂抗体纳武单抗（Opdivo）和派姆单抗（Keytruda）单独使用对晚期肺癌（非小细胞肺癌）的应答率仅能达到20%左右的水平。为了挖掘治疗潜力，PD-1与其他各种作用机制药物联用成了主要途径，除去各种靶向化疗药物的联合，本文主要对比Opdivo联合免疫治疗药物伊匹单抗（CTLA-4）、Keytruda联合IDO的组合，这两个组合也被认为可以协同发挥更强的解除免疫抑制的作用。
PS：
IDO全名吲哚胺2，3双加氧酶（(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），是人体色氨酸代谢的限速酶，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。
伊匹单抗(Ipilimumab）注射液-Yervoy是CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4)抑制剂，是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体适用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤。

纳武单抗Opdivo联合伊匹单抗Yervoy
Opdivo和Yervoy均属于肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。Opdivo能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy则能够有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖。

肿瘤免疫组合疗法Opdivo+Yervoy一项Ib期研究CheckMate-012的更新数据。该研究是一项多组研究，在化疗初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，调查了Opdivo作为单药疗法以及与Yervoy联合用药的安全性和耐受性（主要终点），次要终点包括治疗24周的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），探索性终点包括总生存期（OS）和基于PD-L1表达状态评估的疗效。

此次更新的数据来自2个Opdivo+Yervoy联合治疗组（Opdivo 3mg/kg 每2周一次+Yervoy 1mg/kg 每6周一次[Q6W，n=37]或每12周一次[Q12W，n=38]）中位随访16个月的汇总分析，这2个组中基线PD-L1表达水平≥1%的患者比例分别为72%和70%。

汇总的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据显示，联合治疗方案的疗效与升高的PD-L1表达水平呈正相关：（1）2个联合治疗组（n=77）中，中位PFS为8.0个月，1年生存率为76%，确定的客观缓解率为43%，是之前已报道的Opdivo单药组的近2倍（23%，n=52），其中6例取得完全缓解，3例PD-L1表达水平＜1%；（2）在PD-L1表达水平≥1%的46例患者中，中位PFS为12.7个月，1年生存率为87%；（3）在PD-L1表达水平＞50%的13例患者中，中位PFS尚未达到，1年生存率为100%。

2个联合治疗组中，各组PD-L1表达水平≥1%的患者的疗效数据显示：（1）Opdivo+Yervoy（Q12W）治疗组，确定的客观缓解率为57%（13/23），中位无进展生存期为10.4个月，1年生存率为91%；（2）Opdivo+Yervoy（Q6W）治疗组，确定的客观缓解率为57%（13/23），中位无进展生存期为13.2个月，1年生存率为83%。

安全性方面，Opdivo+Yervoy联合用药的治疗相关不良事件发生率之前在的报道相似。Q12W、Q6W联合治疗组治疗相关任何等级不良事件发生率分别84%和74%，3/4级不良事件发生率分别为42%和31%。Q12W和Q6W联合治疗组因任何等级不良事件导致的停药率为18%，因3/4级不良事件导致的停药率为8%。

派姆单抗Keytruda联合IDO
ASCO2017大会上公布了ECHO-202研究中晚期NSCLC患者接受epacadostat（IDO抑制剂）+ pembrolizumab（PD-1抑制剂）治疗后的临床数据。

显示，所有NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平）经epacadostat+Keytruda 治疗后的客观应答率（ORR）为35%（14/40），其中完全应答5%（2/40），部分应答30%（12/40）。疾病控制率（DCR）达到63%（25/40）。在产生应答的14患者中，有71%（10/14）的患者在数据统计时仍保持应答，应答持续期8.9~76.6+周。
图一：
在接受每日2次≥100mg epacadostat联合Keytruda治疗的患者中，ORR为40%（14/35）。

从疗效数据上看，Keytruda与IDO抑制剂epacadosta联用治疗晚期NSCLC的ORR为35%，好于Keytruda或其他PD-1/PD-L1抑制剂单独用于其他肿瘤14%~20%的普遍水平。但不足在于临床中的患者样本量仍偏小，而且是非随机研究，需要进一步的疗效数据支持。

Epacadostat 联合Keytruda 最常见的治疗相关不良事件包括疲劳（28%），关节痛（17%），恶心（14%），食欲减退（10%），瘙痒（10%），红疹（10%）。发生率超过1%的3级以上治疗相关不良事件主要是脂肪酶升高（n=3），疲劳（n=2），红疹（n=2）。因为药物不良反应而中止治疗的患者比例为5%。安全性数据与之前的研究结果一致，也与ECHO-202研究中其他肿瘤患者队列的安全性结果一致，与Keytruda单药治疗的结果也一致。

目前Opdivo 大约14900元/100mg，单药使用标准是3mg/Kg或者240mg，两周一次； Keytruda 大约27200元/100mg，单药使用标准是2mg/Kg或者200mg，三周一次；伊匹单抗的价格更高 39000元/50mg，单药使用标准是3mg/Kg，三周一次；IDO的价格和用法暂没找到。
个人判断这种联合治疗只能针对特别有经济能力的患者家庭了。
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