肿瘤耐药问题：在信号通路的视角下组合使用药物！

癌度对于肿瘤的耐药问题非常关注，癌度船长项目是探索以进化的思维来理解肿瘤的发生、肿瘤的耐药，有规律地使用靶向药物来最大化地获益。



我们目前仍然不能很好地理解肿瘤的耐药问题，在面对一份基因检测报告时，我们可以看到很多的突变基因，还有很多基因是根本无意义的突变。这些基因检测报告会告诉我们，A基因突变使用B药，C基因突变使用D药，但是这些基因同时出现意味着什么，以及它们之间的关系等等。

最近的一篇文献报道了在信号通路的视角下理解基因突变和肿瘤耐药，癌度编译出来给大家参考。

肿瘤细胞是肿瘤的组成单位，肿瘤细胞这东西本身是具有异于正常细胞的。比如抑制凋亡、诱导血管生成、抵制免疫等等，如下图是肿瘤细胞所具有的十大特征，这些特点对于肿瘤细胞的增殖和肿瘤的转移都是非常必要的。



图1：肿瘤的十大特征

如果有药物可以在这些肿瘤的特点上发挥效果，而且毒副作用较小，那就是可以是一个不错的药物了。但是遗憾的是，肿瘤总是可以很快地找到代偿机制，绕过被药物抑制的信号通路，产生对药物的抗性。

肿瘤的药物耐药有多种可能的机制，如通过一些细胞膜的通道蛋白将药物分子给泵出去，不让药物接触靶点。一些化疗药物如铂类破坏了DNA，则肿瘤细胞可以启动DNA的修复，或者在P53这个蛋白上做手脚，因为当细胞的DNA损伤严重时，P53可能会启动凋亡机制，如果P53出现了问题，即便是DNA损伤严重也可以蒙混过关。

另外还有影响细胞微环境，在药物靶点上发生二次突变等（如EGFR基因的T790M突变）。另外还有一些证据表明耐药会涉及到表观遗传学，但是不管怎样，只需要了解这个耐药的机制非常复杂，这也是为何基因检测结果弄出来那么多基因突变，但是该如何用药确实给不出什么好的参考。



图2：肿瘤的耐药机制

解决肿瘤耐药的方式是药物组合，也就是原本堵住一个位置，如果肿瘤细胞绕开了，那就多选择几个点去阻止。目前科学家认为对肿瘤基因组的了解已经可以降低肿瘤的死亡率了。目前最关键的问题不是彻底把肿瘤耐药的方方面面搞清楚，而是去研究为何某种药物组合有效，而另外两种药物组合无效。

本篇研究中，研究者认为对于肿瘤细胞的增殖和侵袭是涉及到两条核心信号通路，这两条信号通路存在一定的交叉，而且每一条核心信号通路都有多条替代途径，有时耐药发生在某一条核心信号通路中，更多的时候是发生在另外一条核心信号通路里。这里形象地以飞机和高铁是两条从北京到广州的核心的路线，每一种路线本身有替代途径，如国航的飞机票没有了，可以买南航的飞机票。但是，也可以是某一航空公司的机票没有了，就乘高铁了。



图3：两条在细胞增殖中相对独立的信号通路，MAPK和Hippo信号通路

如上图3所示，在MAPK信号通路中，EGFR激活了Ras进而打开了MAPK信号通路，导致一些转录因子的激活，如Elk1和c-Jun(见红色的方框线所示)。在第二条平行的信号通路里，Hippo信号通路中的YAP1被磷酸化，进而被降解掉（见蓝色的方框线所示）。

如果使用一些药物，如Raf抑制剂对肿瘤的驱动突变BRAF的V600E进行抑制，进而阻断了MAPK信号通路。肿瘤的耐药可能发生在Hippo信号通路，通过将Hippo信号通路失活导致YAP1蛋白不能被磷酸化，没有被磷酸化的YAP1蛋白不能被降解，也就进入细胞核，通过和TEAD结合形成蛋白复合体，来促进导致细胞增殖的基因表达，替代了MAPK信号通路的作用。

这里需要着重注意的是，MAPK和Hippo信号通路是相对独立的，在图3可以看出来，这种情况再怎么去联合药物打击MAPK信号通路都可能是没有意义的。当然，肿瘤细胞也可以使用替代策略，激活MEK5来替代被抑制的MEK1/2，目前关于MEK5的激活方式还不清楚，但是MEK5的激活使得肿瘤细胞绕过了MEK1/2，重新激活了MAPK信号通路。



因此这提醒我们，研究肿瘤的耐药问题，一定要把基因突变信息放在信号通路里去全局地观察和理解，尤其是注重基因突变是激活突变还是失活突变，基因突变是否是有意义的——即确实导致了肿瘤细胞的增殖（无意义的多态性可以忽略掉），尤其着重去理解这些基因突变在信号通路中的位置，是否是不同的信号通路，如上图所示，假如是两个相对独立的信号通路，那么单独打击一条信号通路的意义是不大的。

MAPK和Hippo信号通路相对独立地在细胞增殖中发挥作用。准确识别出肿瘤的关键信号通路非常重要，但是也比较困难。由于肿瘤的异质性，不同的癌细胞具有不同的耐药机制。

美国国家癌症研究中心（NCI）启动的一项计划就是系统性地来筛选药物组合，通过100个FDA批准的抗肿瘤药物的组合，验证他们在肿瘤细胞系的效果。这一计划涉及到了5000种药物组合和30万个试验，不过仅有一种药物组合进入了临床阶段。

但是我们相信，随着基因组测序技术的进步，以及对信号通路之间的了解，对于通过药物组合来解决耐药问题是乐观的。



在这篇文献里，我们没有能给到病友一个结论，或者目前来看也不存在这样的结论：怎么做才能避免或解决耐药的问题。耐药的原因是多方面的，有时候会简单一些，如EGFR基因的T790M突变导致的对吉非替尼、厄洛替尼耐药，我们使用第三代EGFR的抑制剂奥希替尼就可以，当然奥希替尼耐药后就办法不多了，不管是C797S还是MET，复杂的耐药机制会使得药物组合选择比较困难。

很多时候，病友们会遇到一些情况是：就是按照基因检测报告的推荐用药，但是肿瘤还是进展。那么这篇文献给我们的提示就是，看是否有其他的基因突变，这些基因突变是否在另外一条信号通路里发挥了一定作用，导致了肿瘤的耐药。

最后，癌度仍然建议有条件的病友要接纳二代基因检测技术，尤其是现在检测几十个基因，几百个基因的价格基本上都很低了（假如只测一个EGFR基因，如果阴性，都不知道是真的没有突变还是样本没有取到癌细胞，而测多的基因就不存在这问题，因为肿瘤是一定有基因突变的，几百个基因测组织样本是阴性只能说明是样本里没有癌细胞）。

对于珍贵的组织样本进行全面的基因检测，再将这些基因突变信息在信号通路里去查看，它们的位置和相互关系，是否是激活了某些通路，这样或者能够更加清楚地了解肿瘤细胞增殖的原因，进而更有针对性地制定药物使用决策。

癌度已经细分出肺部肿瘤群、小细胞肺癌群、妇科肿瘤群、胃肠肿瘤群、肝胆肿瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群，并在各群配备专业人士及癌度大神，帮助大家解决治疗过程中的各种问题。

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参考文献：
1、Cell, Volume 144, Issue 5, 646-674, 4 March 2011
2、Trends Pharmacol Sci. 2017 Feb 25.

癌度的文章在众多公众号里一直感觉水平很高

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感觉似曾相识的思路，看到里面有点小激动，这样的思路将越来越清晰，希望更多实际案例给予验证

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