洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！

原创 2016-08-16 菠菜 咚咚癌友圈

　　文章的主人公是一位女士，名叫Melinda Bachini，她是六个孩子的母亲。本文介绍了她从患病到治愈的简单过程。她的整个治疗数据也被发表到了顶级的杂志《Science》，象征着新的免疫治疗手段的崛起。

　　2009年，Melinda在进行胆结石检查的时候意外发现了肝部有弥漫的病灶，后来经过确认是胆管癌肝转移，这天刚好是他14岁儿子的生日，Melinda 41岁，她可能从来都没有听说过这种肿瘤。胆管癌是一种非常恶性的肿瘤，没有很好的治疗办法，没有针对性的靶向药，早期胆管癌的五年生存率只有30%。很明显Melinda不属于早期的患者，已经发生肝转移，她的情况会更糟糕。她尝试过毒性很大的化疗方案，化疗损伤了她的头和脚部的神经，很痛苦，头发没了。“化疗没有使任何地方的肿瘤缩小”，Melinda说。

　　2012年3月份，她参加了一个由肿瘤免疫治疗的权威-Steven Rosenberg负责的临床试验(临床代号：NCT01174121)。这个临床试验比较复杂，使用最先进的基因测序和肿瘤免疫相结合的手段对患者进行治疗。科学家将Melinda的肿瘤组织进行基因测序，同时还会培养肿瘤组织中的免疫细胞;然后利用基因测序的结果，寻找这些培养的免疫细胞中对肿瘤敏感的超级免疫细胞;然后在体外扩大培养这些超级免疫细胞，回输给Melinda。回输两周之后，困扰了Melinda很久的慢性咳嗽开始缓解了。

　　2012年3月回输这些免疫细胞之后，Melinda的肿瘤就开始缩小，一直持续了6个月。在接下来的6个月里面，肿瘤一直稳定没有进展。

　　不幸的是，到了2013年的3月份，肿瘤复发，又开始逐步长大，而且很快。这一次，Rosenberg团队给她回输了更多战斗力更强的超级免疫细胞，肿瘤又开始持续缩小，一直持续了至少28个月。

　　2015年3月，美国Foundation给Melinda做了一个视频，回忆了她从确诊到后续的整个治疗的历程。她已经顽强的生存了5年，过上了46岁的生日，不得不说是一个奇迹，也是一种运气。

　　2015年9月份的CICON会议上，负责Melinda治疗的科学家Steven Rosenberg宣布：经过Pet检测，Melinda的肿瘤消失了。

　　现在，Melinda正在为美国胆管癌基金会工作，向周围的患者讲述自己的治疗经历，鼓励他们：只要你不放弃，天天都可能发生奇迹。下面这张图片就是Melinda现在的状态，她还是一位患者吗?菠菜祝所有咚咚粉丝早日康复。

　　下面我们来详细解说一下Melinda接受的这种治疗方法

　　第一步：手术切除一块肿瘤组织，用它进行基因测序和免疫细胞培养。

　　大家都知道肿瘤细胞是有很多的基因突变，一些基因突变最终会造成蛋白质的氨基酸序列改变。比如说，一个叫做ERBB2IP的蛋白
(菠菜也不造这个蛋白具体啥功能，他有没有功能也不重要的，关键是他真的发生了突变)在正常细胞的一段氨基酸序列是NSKEETEHLENGN，在肿瘤细胞中这段序列变成了NSKEETGHLENGN，一个氨基酸从E变成了G，这就是一个突变。对于免疫系统来说，这样的突变是就是一个潜在靶点，免疫系统探查到突变就可能认为这个细胞不正常了，需要杀了它，所以免疫系统会调兵遣将入侵到肿瘤组织中杀死有突变的肿瘤细胞。

　　不过，很遗憾，肿瘤细胞也不是吃素的，会有各种办法逃脱，比如表达PD-L1或者依靠肿瘤微环境，让免疫细胞来了也吃不好睡不好，战斗力下降。最后的结果就是：这些杀伤肿瘤的免疫细胞和肿瘤细胞共存，谁也弄不死谁。肿瘤组织中的这些免疫细胞就称为TIL细胞，也称之为肿瘤浸润的淋巴细胞。科学家们可以通过特殊的手段培养这些TIL细胞。最后得到的TIL细胞其实包括很多类型的细胞，既有识别上面提到的由E到G这个突变的，也有识别由E到F这个突变的，当然也包括由K到G的，还有其他类型的免疫细胞，啥都有，一堆乱麻。

　　通过基因测序我们可以找到由E到G这样的突变序列，相当于找到了鱼饵;通过细胞培养我们找到了一堆的免疫细胞，接下来我们要做的就是利用鱼饵把把TIL细胞中能识别E到G的这一小群细胞分离出来。

　　第二步：分离肿瘤特异的TIL细胞。

　　此处省略很多字，太复杂了，其实就是钓鱼。反正科学家有办法分离出来这群能识别由E到G突变的细胞，然后扩大培养，准备回输。

　　第三步：化疗。

　　有一些临床数据证明，在进行细胞回输之前进行化疗可以提高细胞治疗的效果，具体是为啥先化疗好科学家们也说不清楚。可以简单地理解为：这个化疗会杀死患者体内很多的免疫细胞，为这些马上就要回输的细胞腾地方。

　　第四步：细胞回输。

　　第一次回输了400亿的细胞，第二次回输了1260亿的细胞。回输T细胞的同时，患者还会接受高浓度的IL-2的回输，剂量是72万单位/kg，8小时回输一次，一共回输四次。

　　就这样，Melinda通过上面这些治疗安全的度过了这些年，是福气也是运气，也是科学进步的受益者。

　　这种疗法我们可以称之为ACT(Adoptive Cell Therapy)，Steven
Rosenberg早就证明ACT对黑色素瘤效果不错，有效率在40%-50%。但是ACT的研究一直很难拓展到其它肿瘤。基因测序技术推动了ACT的发展，科学家们可以很容易的找到由E到G的这种基因突变，然后通过这个鱼饵钓到超级免疫细胞，进而实现精准免疫治疗。

　　关于肿瘤免疫治疗其实还有很多期待的新技术、新进展，我们会继续关注，希望这些新技术给患者带来更多的希望。

参考：
        Rosenberg SA etal. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4550-7

        Tran E etal. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014 May 9;344(6184):641-5

        http://www.nbcnews.com/health/ca ... rare-cancer-n100811

        http://www.cancerresearch.org/ne ... e-report-from-day-1


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