肺癌基础知识搬运

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HER2 靶向药物一览及治疗意义
原创 2016-04-03 shumufeng 肿瘤时间
人表皮生长因子受体 2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。
作为预后和预测生物标志物，15%～30% 乳腺癌和 10%～30% 胃/食管癌会发生 HER2 基因扩增或过表达。HER2 的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。
HER2 靶向治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌、胃 / 食管癌患者的预后；然而在其他 HER2 过度表达癌肿中的疗效令人失望。
HER2 检测
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国病理学家协会（CAP）推出的 HER2 检测指南，目前有两种方法被批准用于 HER2 检测：免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。
1. IHC
图 1. IHC 分析乳腺肿瘤组织的 HER2 表达
所有侵袭性乳腺癌患者的 HER2 状态均应在 1 个或更多的检测结果的基础上确定。对于 HER2 蛋白质表达水平，应通过经过验证的 IHC 方案进行初始检测。HER2 表达的评分方法是基于细胞膜染色模式，如下：
1）3+：HER2 阳性表达强烈，超过 30% 的侵袭性肿瘤细胞膜出现均匀的强染色；
2）2+：疑似 HER2 蛋白表达，至少 10% 的细胞的出现完整的膜染色（或者是不均匀的染色或者是弱但有周向分布的染色）；
3）0 或 1+：HER2 蛋白表达呈阴性。
2. FISH
图 2. FISH 分析乳腺肿瘤组织的 HER2 表达
IHC 鉴别为疑似的乳腺癌样本应接受 FISH 的验证。
1）HER2 阳性扩增：FISH 比＞ 2.2 或 HER2 基因拷贝数＞ 6.0；
2）疑似 HER2 基因扩增：FISH 比=1.8～2.2 或 HER2 基因拷贝数为 4.0～6.0；
3）HER2 扩增阴性：FISH 比＜ 1.8 或 HER2 基因拷贝数＜ 4。
HER2 靶向药物
HER2 已成功成为乳腺癌和胃 / 食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2 作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。
1. 曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是一种可结合于 HER2 受体的胞外段单克隆抗体域 IV 的单克隆抗体。
曲妥珠单抗被批准作为治疗方案（包含阿霉素、环磷酰胺等）的一部分用于淋巴结阳性、HER2 过表达的乳腺癌女性患者的辅助治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗加化疗的女性患者表现出无病生存期的显著延长。
注意事项：用药后 0.5～2 小时内容易发生过敏（提前 0.5～1 小时给予苯海拉明和对乙酰氨基酚）；与阿霉素联合心脏毒性增加，心衰率可达 26%。无明显胃肠和骨髓毒性。
2. 拉帕替尼
拉帕替尼是一种口服活性双重酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 HER2 和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路。
拉帕替尼被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的 HER2 过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。
一项研究显示，当拉帕替尼和卡培他滨联合使用时可延迟疾病治疗的时间。疾病进展的风险减少 51%，联合治疗也不会引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的推荐剂量为：与卡培他滨（2000mg/m2/d PO 每 12 小时给药）联合使用时为 1250 mg PO qd，连续给药 1～21 天，每 21 天为一周期。
此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和 HER2 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性，并且无进展生存期、总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善。
拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的最常见的不良反应为腹泻、贫血、手足综合征、肝功能异常、恶心、皮疹和中性粒细胞减少症。
3. 帕妥珠单抗
帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断 HER2 受体的二聚化而阻滞其激活。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。
帕妥珠单抗还被批准联合曲妥珠单抗用于在 HER2 阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。
帕妥珠单抗的推荐剂量：起始剂量为 840 mg，之后为 420 mg，每 3 周给药，静脉滴注 30～60 分钟。帕妥珠单抗的不良影响是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少症和心肌病。
4. Ado-Trastuzumab Emtansine
Ado-Trastuzumab Emtansine 是一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体。大多数 HER2 阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性。
Ado-Trastuzumab Emtansine 可使曲妥珠单抗和细胞毒药物 DM1 靶向作用于 HER2 过表达细胞，从而克服耐药机制。
Ado-trastuzumab 作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者。
ado-trastuzumab 推荐剂量为 3.6 mg/kg IV 输注 Q3w，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
最常见的不良反应包括疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、头痛、血小板减少症、转氨酶、便秘和周围神经病变。严重的不良反应包括肝衰竭、肝性脑病、结节性再生性增生、心功能不全和肺间质疾病。
5. 阿法替尼
阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，靶向作用于 EGFR/HER1、HER2 和 HER4。阿法替尼用于 HER2 阳性曲妥珠单抗治疗后进展的 MBC 患者，最常见的治疗相关性不良反应包括腹泻（90.2%）、皮疹（65.9%）。
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肺鳞癌：寻找个靶点药物就那么难？
原创 2016-04-05 肿瘤资讯 肿瘤资讯
整理：DDL
来源：肿瘤资讯
肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，肺癌患者中，鳞癌患者约占30%，肺腺癌为40%。肺癌的预后也不佳，全部肺癌患者5年的总生存率为18%，而肺癌转移患者的5年生存期仅仅不足4%。随着研究的进展，我们了解到，肺癌其实和其他绝大多数肿瘤一样，是一个异质性疾病。
在介绍肺鳞癌的靶向治疗之前，我们先简单回顾一下肺鳞癌的化疗可选方案。早在2002年，ECOG-1594研究就证明了：顺铂/紫杉醇，顺铂/吉西他滨，顺铂/多西他赛，卡铂/紫杉醇，这四种方案治疗肺鳞癌的疗效基本没有差别。在2008年，发表在JCO上的一个肺癌研究告诉我们：在非鳞癌中，更适合使用顺铂/培美曲塞方案，而肺鳞癌中则适合用顺铂/吉西他滨。2012年，在卡铂联合白蛋白紫杉醇vs 标准的卡铂联合紫杉醇的化疗方案研究中，尽管肺鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率（41% vs 24%），不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见，近十余年来，晚期肺鳞癌的细胞毒性药物治疗上，基本没有特别大的突破。
于是我们将更多的希望寄托在寻找肺鳞癌的靶向治疗上。茫茫靶向药物中，对肺鳞癌有效的非常少，药物能够提高的总生存期也很有限。下面让我们按靶点分类，回顾一下有阳性结果的3期临床研究。
EGFR的两个靶点药物：各有千秋
Necitumumab——一线治疗可选方案，不要求检测EGFR
首先是研究Necitumumab这个药物的SQUIRE研究。Necitumumab是一个靶向EGFR的单克隆抗体药物。SQUIRE这个临床3期研究比较了晚期肺鳞癌一线治疗方案：在吉西他滨/顺铂基础之上，加入Necitumumab能否提高患者生存期。这个研究入组的是IV期肺鳞癌患者，值得注意的是，这个研究并不要求检测EGFR是否阳性。尽管中位PFS没有差别（Necitumumabvs 对照组：5.7m vs 5.5m），不过发表在2015年Lancet Oncol期刊上的总生存期却提高了1.6个月（11.5m vs 9.9m）。或许您觉得1.6个月并不足为奇，FDA还是依据这个研究结果批准了Necitumumab是一线联合化疗治疗晚期肺鳞癌患者的可选方案。
西妥昔单抗——在EGFR阳性患者中有效
除了刚才提到的Necitumumab在肺鳞癌中有阳性结果外，另外一个靶向EGFR的经典抗体药物——西妥昔单抗在肺鳞癌领域也有阳性结果。这个名为SWOG S089临床3期随机研究比较了在卡铂/紫杉醇±贝伐单抗（注：这个研究给合适贝伐单抗治疗的患者用该药治疗）的基础之上，加用西妥昔单抗能否进一步提高生存期。2015年的WCLC会议报道了这个研究结果：尽管次要终点OS在两组患者中并未见到显著差别（西妥昔单抗组 vs 对照组： 10.9m vs 9.4m），但是在EGFR蛋白阳性亚组的患者中，西妥昔单抗治疗组的中位总生存期比对照组延长5.4个月（11.8m vs 6.4m）。值得注意的是，在EGFR阳性亚组患者中，若是患者已经接受了贝伐单抗的治疗，则加入西妥昔单抗以后的优势就不明显了（15.5m vs 13.2m，HR=0.97）。这个药物在EGFR阳性患者中疗效需要更多研究来确认。
小分子TKI药物阿法替尼：略有优势
LUX-Lung系列研究对于国内的医生或许不陌生，依据LUX-Lung3研究结果，FDA批准阿法替尼应用与NSCLC腺癌的治疗。而本文中提到的LUX-Lung8研究，也是研究阿法替尼这个药物的，这是一个针对IIIB/IV期肺鳞癌患者标准一线治疗失败后二线治疗方案的研究，头对头的比较了阿法替尼和厄洛替尼的效果。结果报道在2015年的Lancet Oncology。结果显示，从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼（50.5% vs 39.5%），但二者的客观反应率都不算高（5.5% vs 2.8%）。从生存期来看，阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月（2.6m vs 1.9m），中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势（7.9m vs 6.8m）。
VEGFR2：二线治疗中存在优势，缺乏惊喜
Ramucirumab 是VEGFR2靶向的抗体药物，在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。REVEL是一个临床3期随机双盲研究，比较在进展期肺癌的二线治疗中，在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab 能否进一步提高生存期，研究结果发布在2014年Lancet期刊上，结果显示：总反应率从13.6%提升至22.9%，中位PFS提升1.5m，总生存期提升1.4m，都是显著性差距。这是迄今为止第一个在进展期肺鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物，虽然这个优势仅仅是总生存期OS提高1.4个月，而HR仅0.85，即便数据缺乏惊喜，但也不失为二线治疗一种选择方式。
免疫检验点进展：肺鳞癌治疗新希望
看了上面经典的抗体靶向药物后，我们发现上述药物能够的生存期多在2个月以内。随着近几年免疫治疗研究的迅速进展，免疫检验点药物能否给肺鳞癌的治疗带来希望呢？CheckMate系列研究和KEYNOTE系列研究主要比较了免疫治疗在各个治疗中的效果，让我们挑选鳞癌相关的研究为您简要介绍。
首先是CheckMate063这个研究，纳入100名二线以上治疗失败的肺鳞癌患者，给予Nivolumab（PD-1抗体）单药治疗，可达到的总反应率为15%，中位总生存期为8.1个月。值得注意的是，一旦治疗有效的患者，肿瘤响应期就比较长，迄今中位肿瘤反应期还没达到（8.3个月以上）。PD-L1阳性（＞5%）的患者中总反应率可到24%，而PD-L1表达＜1%的患者总反应率仅为13%。
看过了Nivolumab单药疗效，那么这个药物和化疗比又如何呢？CheckMate017就是解决这个问题的。该研究纳入了一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，给予Nivolumab或多西他赛单药治疗。让人惊喜的是，相比于多西他赛，Nivolumab能够提高总生存期3.2个月（9.2m vs 6.0m），研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率：结果显示，随着PD-L1表达率的提高，患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大，不过即便PD-L1表达＜1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。
除了上面介绍的PD-1抗体Nivolumab，另外一个PD-1抗体Pembrolizumab治疗肺癌也在KEYNOTE-001研究中进行了研究，研究入组时不限制是否初治或治疗失败的患者、不限制病理诊断为肺腺癌或肺鳞癌，研究显示，NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%，其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过，在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中，药物反应率可以达到50.0%，这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。那么Pembrolizumab与化疗相比又如何呢？另外一个KEYNOTE系列研究——KEYNOTE-010的结果告诉我们，在NSCLC患者（肺腺癌或鳞癌）的二线治疗中，Pembrolizumab都优于多西他赛。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。
总结一下肺鳞癌的靶点治疗现状：
（1）一线治疗还是以铂类为基础的二联标准化疗为基础，化疗联合EGFR抗体Necitumumab也是可选方案，不过提高有限；
（2）免疫检验点的地位：目前被批准用于肺鳞癌的二线治疗，其中Nivolumab用于PD-L1非选择性的患者当中，而Pembrolizumab则用于PD-L1阳性肿瘤的治疗；
（3）二线治疗另外一个可选方案是多西他赛联合Ramucirumab；
（4）EGFR TKI在这部分人群中效用有限。肺鳞癌的靶点治疗需要等待发现更多的新靶向，任重道远啊！
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 5grA3GDXPVXScjA5#rd

非小细胞肺癌最新治疗方案评分！
原创 2016-04-27 肿瘤资讯 肿瘤资讯
整理：Dr.q
来源：肿瘤资讯
几十年来，癌症治疗领域飞速发展，新的治疗手段层出不穷，从一代二代三代EGFR-TKI到ALK抑制剂，再到如今如火如荼的免疫检查点抑制剂。今天，小编就来跟您一起学习各类药物的使用要点及评分。注：文内评分由NCCN官方权威发布，越高越佳，满分5分。
一、病人情况：初治NSCLS，治疗前发现EGFR敏感突变

初始治疗策略一：厄洛替尼或吉非替尼
有效性：5分
安全性：4分
证据质量：5分
证据一致性：5分
经济易承受性：2分

初始治疗策略二：阿法替尼
有效性：4分
安全性：3分
证据质量：5分
证据一致性：5分
经济易承受性：2分

进展后治疗策略：换用奥希替尼（AZD9291）
有效性：4分
安全性：4分
证据质量：4分
证据一致性：4分
经济易承受性：2分

其他
继续原EGFR-TKI治疗 + 密观（无远端转移）
继续使用原EGFR-TKI + 局部治疗（寡转移）
全身化疗（多发转移）

二、病人情况：初治NSCLS，治疗前发现ALK敏感突变

初始治疗策略：克唑替尼单药
有效性：5分
安全性：4分
证据质量：4分
证据一致性：4分
经济易承受性：2分

进展后治疗策略一：换用色瑞替尼
有效性：4分
安全性：3分
证据质量：4分
证据一致性：4分
经济易承受性：2分

进展后治疗策略二：换用阿乐替尼
有效性：5分
安全性：4分
证据质量：4分
证据一致性：4分
经济易承受性：2分

其他
继续克唑替尼 + 密观（无远端转移）
继续使用ALK抑制剂 + 局部治疗（寡转移）
全身化疗（多发转移）

三、病人情况：NSCLS，腺癌，无敏感基因 或 靶向治疗失败

初始治疗策略
PS0-1：全身化疗，符合条件者可加用贝伐单抗
PS 2：全身化疗
PS 3-4：最佳支持治疗

后续治疗策略
疾病稳定时:同药维持或换药维持
进展后，PS：0-2
推荐采用: 免疫检查点抑制剂 Nivolumab或者Pembrolizumab
也可采用: 多西他赛/培美曲塞/厄洛替尼/吉西他滨/雷莫芦单抗+多西他赛进行二线治疗
进展后，PS3-4
厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼/克唑替尼/最佳支持治疗

四、病人情况：NSCLS，鳞癌，无敏感基因 或 靶向治疗失败

初始治疗策略
PS0-2：全身化疗
PS3-4：最佳支持治疗

后续治疗策略
疾病稳定时:同药维持或换药维持
进展后，PS 0-2
免疫检查点抑制剂： Nivolumab或者Pembrolizumab
或化疗： 多西他赛/吉西他滨/雷莫芦单抗+多西他赛进行二线治疗
进展后，PS 3-4

最佳支持治疗
附：NCCN证据模块评分的类别及定义
有效性
5 =高效：通常提供了长期生存的优势，或有治愈可能。
4 =非常有效：有时提供长期生存的优势，或有治愈可能。
3 =效率中等：不确定是否能延长生存，但往往能控制病情。
2 =最低有效：不确定是否能延长生存，但有时能控制病情。
1 =姑息：仅能缓解症状。

安全性
5 =一般无毒性：不常见或极少的副作用，对日常生活活动无干扰。
4 =偶尔有毒性：不显著的毒性或低毒性，对日常生活活动的干扰小。
3 =轻度的毒性：经常出现的，对日常生活活动干扰轻微的毒性。
2 =中度毒性：毒性显著，但罕见危及生命，明显干扰日常生活活动。
1 =剧毒：存在严重、显著的毒性或经常出现危及生命的毒性，严重干扰日常生活活动。

证据质量
5 =高品质：多个精心设计的随机试验和/或荟萃分析
4 =质量好：几个精心设计的随机试验
3 =平均质量：低质量的随机试验或设计完善的非随机试验
2 =低品质：只有病例报告和临床经验
1 =质量差：很少或没有证据

证据一致性
5 =高度一致：有多个结果类似的研究证实
4 =基本一致的：多个试验证实该结果，但也有不同的研究结果
3 =可能一致的：很少试验或仅与少数病人临床试验;低质量的随机或不随机研究
2 =不一致：在高质量研究中显示不一样的结果
1 =仅轶事证据：证据主要是基于个人经验和个例

经济易承受性（包括药品费用，支持治疗，输液，毒性监测，毒性管理）
5 =非常便宜
4 =廉价
3 =中度昂贵
2 =昂贵
1 =非常昂贵

参考资料：
1.非小细胞肺癌NCCN指南 2016年v1版
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence BlocksTM Version 4.2016
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 91T9XWCi1TF4926K#rd

NATURE REVIEWS CANCER:如何治疗转移性肿瘤？
原创 2016-05-03 肿瘤瞭望 肿瘤瞭望
　　编者按：肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的最主要原因之一，临床对于转移性肿瘤患者还缺乏有效的预防和治疗措施。NATURE REVIEWS CANCER杂志3月份在线发表一篇综述总结了目前关于转移的最新观点，并探讨确定转移相关的靶向通路并提高肿瘤的疗效的可能性。现缩译如下供大家学习。
　　肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的最主要原因之一，临床发生转移性疾病的原因有多个方面。例如，导致肿瘤形成的信号通路的激活也可以赋予肿瘤细胞转移性以及药物抵抗性的功能。肿瘤治疗在很大程度上集中靶向肿瘤形成的特异性靶点，如受体酪氨酸激酶以及通过序贯或联合疗法减少药物耐药。而肿瘤转移相关的信号靶点尚未确定，更不用说设计相关药物并设计临床试验验证其功效从而纳入标准治疗方案中。在临床前实验中，许多正在开发的抑制转移的直接疗法是抑制细胞生长，而不是直接杀伤肿瘤细胞，这使得制药企业和一些学术机构对于抑制转移的概念持明显的怀疑态度。这篇综述就是阐述目前关于转移的最新观点，特别是转移性定植，并探讨确定转移相关的靶向通路并提高肿瘤的疗效的可能性。
　　什么是转移？从基因学上讲，分析组患者原发肿瘤和远处转移灶的细胞基因组学揭示了两者之间既存在共有的常见突变也有特异性的基因突变。从功能上说，肿瘤细胞侵袭转移的开始即原发肿瘤细胞开始浸润周围组织。肿瘤细胞通过直接或经由淋巴管系统进入血液循环，在遇到的第一个毛细血管床被捕获并生长。100多年前，Paget即提出了“种子学说”，将肿瘤的转移描述为“种子”（肿瘤细胞）和“适宜的土壤”（转移微环境）之间相互作用。周围组织如何成为转移适宜环境的过程即远处部位肿瘤细胞生长渐进的过程。转移的“土壤”可通过骨髓来源的细胞在肿瘤细胞到来之前被改变，最终转移部位的细胞组成、免疫状态、血液供应、细胞外基质（ECM）和几乎所有其他方面都被改变以利于肿瘤细胞的定植。
　　除了相关的信号通路外，转移相关的其他因素也是治疗的重要考量。转移的每个关键步骤都涉及到多个信号途径的调控。如受体酪氨酸激酶信号，抑制其中一个通路可通过活化另一激酶下游突变来克服，因此仅抑制一种转移通路可能不够。转移过程中可以暂停一部分细胞——一种被称为休眠的状态。休眠的转移性细胞是否需要不同的治疗药物？信号通路介导的转??移可以发生在多个器官也可以是某些特定的部位，其中最为常见的转移部位是骨髓和脑部。转移过程可能发生在原发肿瘤形成的早期或晚期，发生转移的时间有时可能很短，有时则需要几十年才能完成。这些因素都可能影响患者的筛选和临床试验的设计。那么在临床过程中，我们什么时候才能最有效地制止转移呢？
　　转移形成的动力之一是各种形式的基因组不稳定：如正常染色体稳定性以及DNA修复和调节基因表达的缺失。基因组不稳定性可以在原发性肿瘤的具有转移性的亚克隆细胞以及转移灶中发现。基因组的不稳定创造了许多细胞表型，其中任何一个都具有足以完成转移过程的所有必要特性。靶向调控基因组稳定性过程的治疗是否能够提高疗效？转移的最初过程中仅有少数肿瘤细胞侵入周围组织，然而转移继续深入的话则足以致命。我们是否可以识别具有转移特性的肿瘤细胞或是这些细胞在血液中分泌的生物标志物并进行早期干预？再设计针对肿瘤转移的药物之前这些都是我们要考虑的因素。
　　该综述就是为了明确可用于预防和治疗转移的潜在有效的转移相关的功能途径。它讨论了抗转移药物之前所需要的临床前研究数据。最后，还探讨了我们如何在临床中克服合理的时间、患者资源以及资金方面的限制达到抗肿瘤转移的疗效和如何使这些治疗转移的药物纳入现有的规范治疗中。
现有的转移研究数据
　　患者生存期
　　对于绝大多数的癌症患者而言，诊断转移性疾病意味着绝症。虽然癌症的死亡率有所下降，那么在转移性肿瘤患者中是否同样改善了生存呢？以下癌症发病率和5年生存率数据给我们提供了一些详细信息（图1）。
　　最初诊断为局部病变的患者5年生存率较好（图1a）；诊断为局部转移的患者（例如，患者肿瘤细胞侵袭到局部淋巴结）整体生存较低，但是除膀胱或前列腺癌患者外，2005年至2015年之间的癌症患者都有生存改善（图1b）；最初诊断为远处转移的肿瘤患者中， 12个癌种中仅有4个（结直肠，食管，肺和口腔）部位的患者有生存改善，且只有1个癌种的生存获益超过3％（图1c）。令人不安的是，几种类型癌症（包括卵巢癌，前列腺癌和子宫癌）的这十年间5年生存率都有所下降。当然这种趋势可能还需要讨论，因为新的免疫治疗和分子学进展并没有纳入该统计。最近的免疫治疗已经改善了黑色素瘤患者的生存，新的雄激素受体抑制剂也改善了转移性前列腺患者的生存期。然而，其他发生转移的癌种的生存分析结果非常惨淡。过去30年期间，随机临床试验的结果未能显示转移性乳腺癌患者的生存获益，转移性胃癌和胰腺癌患者生存获益较小，甚至没有获益。总而言之，转移性疾病目前的治疗现状并不能令人满意。
　　传统药物研发方面转移治疗的相关经验
　　多数被美国食品和药物管理局（FDA）或其它监管机构批准的抗癌药物都在临床前研究中验证了抗肿瘤效果并开展了纳入了转移性肿瘤患者的临床试验。这些研究招募了一些可测量的转移性肿瘤患者并验证该治疗药物是否能够缩小病灶或延长患者的总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）。在有疗效的转移性患者中人们通常会产生下一个假设：即该药物是否可以有效预防转移。当然这些药物并没有在转移临床前模型中进行验证，这仅是一种假设。
　　在传统的药物研发过程中，一些转移性相关临床前数据已有报道。不同的雄激素抑制疗法通过干预不同转移相关信号通路，从而对前列腺癌的侵袭和转移产生不同的效果。几个批准的药品，包括突变的BRAF抑制剂，紫杉醇，顺铂，抗雌激素治疗，依维莫司和舒尼替尼在临床前模型都显示能够刺激转移。这种刺激作用可能与全身性毒性作用有关，机体的损伤修复激发了转移性肿瘤细胞需要的生长因子。临床前转移数据其他的内容还包括研究耐药机制和潜在合理的联合治疗。
　　尽管不可否认的是，辅助治疗以及小程度上来说转移性疾病的治疗取得了一些进展，然而明确了可以抑制转移的治疗药物是否能够提高患者的生存？我们是否会结合转移性过程中的临床前数据选择不同的药物或联合治疗？
转移性药物的研发现状
      鉴于转移对于药物开发和患者预后的潜在影响，最近几种试图靶向转移信号通路的新的药物开发现状如何呢？
　　Denosumab
　　Denosumab，一种结合NF-κB配体（RANKL;也称为TNFSF11）的人源化单克隆抗体，可以中断恶性骨转移形成的 “恶性循环”。在该恶性循环中，肿瘤细胞到达骨产生场所并激活成骨细胞产生RANKL，它反过来激活破骨细胞降解骨基质。骨一旦被破坏，骨基质释放结合因子如转化生长因子β（TGFβ），从而活化肿瘤细胞并重新进入循环。临床前数据显示，Denosumab在健康小鼠中达到了预定研究目标。在转移性疾病的背景下，Denosumab试验入组了一部分骨转移患者，并使用特殊的转移相关研究终点，骨骼相关事件（SRE），一种与现有的骨转移或新骨转移有关的骨折事件。与SOC相比，Denosumab治疗乳腺癌和前列腺癌骨相关事件显著减少，然而在传统研究终点OS方面两者无差异。在辅助性治疗试验中，Denosumab被证明用于去势抵抗前列腺癌症患者或接受芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者可以延迟骨转移。
　　贝伐单抗
　　贝伐单抗是针对在血管生成重要的血管内皮细胞生长因子（VEGF）的人源化抗体。有些人假设认为血管生成可以通过提供新的毛细血管输送氧气和营养物质从而促进转移。临床前数据表明了贝伐单抗可以启动血管重塑反应，促使血管正常化并使它们出现耐药。贝伐单抗可以刺激代偿通路，增加肿瘤细胞运动和侵袭。其他抗血管生成的治疗药物减小原发性肿瘤但由于产生的缺氧反应提高了转移。贝伐单抗似乎是一种应用前景良好的的肿瘤靶向药物，但它是否是靶向转移的理想药物呢？ 其他相关因素还包括调节血管生成，例如血管血管生成素2（ANGPT2）信号等其他功能信号通路的存在。
　　西仑吉肽
　　西仑吉肽，一种αvβ3和αVβ5整合素的环状肽抑制剂，被认为是转移治疗的潜在药物。整合素是包含α和β几种亚基之一的受体，它们能够介导肿瘤细胞和ECM的粘附作用从而影响新血管生成、肿瘤细胞活性、侵袭和转移。临床前研究证明，西仑吉肽单用或联合其他药物可以预防脑胶质瘤生长、侵袭和转移。然而在临床开发阶段，西仑吉肽在胶质瘤III期临床试验中研究终点OS呈阴性。由于胶质瘤进展不涉及远处转移，因此这些试验可能会被终止。然而，在骨转移性前列腺癌患者、转移性黑素瘤和晚期非小细胞肺癌患者中进行的II期临床试验中，西仑吉肽没有表现出显著的临床活性。研究失败的原因可能是由于药物研发原理的缺陷，因为化合物在体内的半衰期非常短，而不是由于整合素对转移性信号通路没有影响。
　　dasatinib和saracatinib
　　另一组疗效令人失望的药物是SRC抑制剂dasatinib和saracatinib。Dasatinib是一种慢性髓细胞性白血病（CML）相关的BCR-ABL融合蛋白和SRC非受体激酶的抑制剂， Saracatinib也是同一靶点的独立的抑制剂。 SRC是多种受体下游的磷酸化激酶，包括那些粘附和细胞因子、受体酪氨酸激酶以及G蛋白偶联受体。 SRC信号与肿瘤运动和侵袭最相关，其中描述最多的是激活SRC与层粘附激酶（FAK，也称为PTK2），形成一种复合物，从而生成粘附斑、伪足和弹力纤维，收缩肌动蛋白细胞骨架。在血管生成、增殖和生存方面的作用也有报道。 SRC激活可以刺激多种肿瘤发生转移。早期或连续使用dasatinib或saracatinib并与其它几种药物协同使用可以显著阻止多种肿瘤发生转移，包括胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌，泌尿道上皮肿瘤、卵巢癌、胃癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤和纤维肉瘤。肿瘤病灶的缓解并不常见，在原发性乳腺癌中dasatinib和mTOR抑制剂雷帕霉素联合使用可以观察到肿瘤的缩小。在同样的人群中，dasatinib 减少了肺转移的发生，但dasatinib与雷帕霉素联合并无协同作用。
　　大量临床前证据证明，SRC抑制剂是种较有潜力的抗转移药物。Dasatinib由于它抑制BCR-ABL激酶的活性获FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病和急性复发淋巴细胞白血病，然而它用于临床治疗转移性疾病效果非常差。 Saracatinib制造商甚至停止生产该药物。绝大多数正在进行的转移性临床试验都将疾病缓解率和PFS作为终点，而这两种药物有时会导致长期稳定的疾病。saracatinib和dasatinib单药治疗激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性或HER2（也称为ERBB2）阳性晚期乳腺癌、反复发作持续卵巢癌、顽固性结肠癌，晚期黑色素瘤、广泛小细胞肺癌、复发或转移性头颈部肿瘤和转移性或局部晚期胃癌均为阴性结果。同样地，在使用SRC基因信号的激活作为入组标准的一项临床试验中，联合使用也呈阴性结果。
　　然而在去势抵抗前列腺癌骨转移模型中，出现了不同的结果：在小鼠中，saracatinib联合多西他赛抑制骨转移。在难治性患者中，达沙替尼单药治疗研究终点疾病缓解呈阴性结果，而当给予以前未接受过治疗的患者中，达沙替尼导致病情稳定以及以及尿液中骨转移标志物的减少。达沙替尼联合和多西紫杉醇在OS方面表现为阴性结果。
转移治疗的新靶标
　　多种信号通路都被证实可以促进或中断转移，但还没有作为治疗的靶点。最有希望的靶向信号途径不仅在功能上上要得到证实，且可以用于干预大多数确诊后患者。整个转移过程都可以作为局限性癌症患者的潜在治疗靶点。
　　播种
　　许多机制途径参与了原发部位肿瘤细胞的最初入侵：进入循环，在下一毛细血管床或特定部位被捕获、渗透。这些过程涉及：肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞和外基质粘附分子、不同的蛋白酶、可塑性方案如上皮 - 间质转化（EMT）以及通过EMT推动的肿瘤起始细胞途径、凋亡和粘附到血管内皮。如上所述，大多数癌症患者就诊时可能已经完成了这些过程，因此治疗干预对于这类患者并没有效果。例外的情况是防止已有的转移重新定植到新的部位。相关的临床证据来自DNA测序研究，但需要更多的临床和临床前数据支持转化研究的成果。
　　休眠
　　对于一部分乳腺癌和前列腺癌患者来说，转移性定植可能延迟几年甚至几十年，这个过程被称为休眠。休眠可能是靶向转移性定植的一个关键的治疗时期。在临床上，休眠定义为患者切除原发肿瘤至无病生存复发后之间的一个长期阶段。在临床前模型中，肿瘤细胞播散，但不稳步形成明显的转移病灶。肿瘤细胞可以在其最终转移部位进入休眠阶段。另外，肿瘤细胞可以在骨髓中发现，骨髓可能构成休眠肿瘤细胞储存场所，并能够最终动员这些肿瘤细胞在其他地方定值。
　　休眠可以由许多方式来实现，例如，肿瘤细胞从细胞周期中逃出，平衡增殖和凋亡信号，或对血管发生或免疫激活起反应。免疫休眠时可能会发生免疫调控，即表达强烈新抗原的肿瘤细胞被免疫系统清除。休眠阶段的表现相对较弱抗原的残余肿瘤细胞仍然存在，如果进一步减弱免疫反应可能被激活。在这种情况下，表现相对较弱抗原的休眠肿瘤细胞对复发后的免疫疗法可能无效。
　　一项激素受体阴性乳腺癌的临床前模型可以说明脱离细胞周期的休眠细胞潜在的临床相关性。小鼠分别被注入转移性稳定的或休眠的细胞细胞团，被给予安慰剂或化疗药物阿霉素。侵袭性细胞系大部分发生转移，而药物治疗可以减少转移的发生。休眠细胞系很少发生转移，且不受药物影响，说明休眠肿瘤细胞对传统抗增殖药物不敏感。
　　针对休眠的潜在转化性研究包括靶向维持休眠状态的信号传导通路，细胞毒性药物联合杀死G0肿瘤细胞，靶向单个肿瘤细胞的单克隆抗体以及维持抗激素治疗的治疗时间。举一个例子，一种靶向肿瘤细胞溶血磷脂酸受体1（LPAR1）途径的小分子抑制剂不仅防止乳腺癌模型转移，且激发大多数播散肿瘤细胞向G0静止状态转变以及激活了P38信号通路。这种抑制剂可作为潜在的休眠诱导剂。检验这一假设富人一个最简单的方法在临床入组一些转移风险最高的乳腺癌患者，如经过新辅助化疗和手术后仍然有肿瘤残余的患者、多淋巴结阳性或具有胸壁复发的患者，随机给予药物干预或安慰剂，主要终点是发生远处转移的时间。进一步验证残余病灶的潜在生物标志物，如循环突变DNA可以作为次要研究终点。
　　转移性定植
　　定植转移仍然是在辅助治疗中预防转移以及阻止转移进一步扩散的最佳治疗窗。那么，什么是转移性定植，它和原发肿瘤增长有什么区别呢？转移性定植与多个信号途径的突变有关，包括原发肿瘤病灶，转移早期事件以及其他部位肿瘤生长相关的重要事件。一些常见突变基因，如TP53（REF）、KRAS、ESR1（其编码雌激素受体α;ERα）MYC和BRAF，在转移过程中进一步加剧。许多主要的突变途径都被证明能够影响转移性，虽然它们与肿瘤细胞外渗后的定植的影响的关系还没有明确。
　　定植转移机制还涉及了可调节不同的细胞功能的肿瘤信号通路。除了这些细胞内在途径外，转移定植还与肿瘤细胞和它外在的微环境有关。图2概括了肿瘤细胞和新环境之间的相互作用，包括转移前细胞改变、ECM、非特异性免疫（也被称为先天免疫）、适应性免疫和血管生成。
　　一般情况下，肿瘤细胞广泛地改变外部的环境，招募骨髓来源的细胞和免疫细胞，激活组织损伤修复反应。目前正在研发的一种靶向该转移机制的靶点，TGFβ，一种分泌细胞因子，具有潜在的抑制转移的疗效。这些信号通路的任一个都是比较有吸引力的潜在治疗靶标，抑制一种蛋白通常可以抑制下游无数的信号级联和表型。
　　趋化因子
　　不同的趋化因子通过与G蛋白偶联受体（图2C，D）的相互作用调节炎症和体内平衡过程中的免疫细胞迁移。趋化因子如趋化因子（C-X-C基序）配体12（CXCL12）与趋化因子（C-X-C基序）受体4（CXCR4）相互作用较为常见，并与多器官转移相关联;其它已报道的调控器官特异性定植的趋化因子如趋化因子（C-C基序）受体9（CCR9）刺激黑色素瘤转移至结肠。趋化因子通过促进浸润、巨噬细胞的活性和T细胞介导的??抗肿瘤免疫反应增强转移定植。其他趋化因子是抑制性的。 由结肠癌细胞表达的CXCL16 通过吸引自然杀伤（NK）细胞和表达CXCR6的CD8 + T细胞抑制转移。
　　预防转移的临床前实验模型包括抗趋化因子（C-C基序）配体2（CCL2）预防肝转移和抗CXCL12预防非小细胞肺癌转移。反向沉默调节性T（TREG）细胞CCL17基因被证实可以阻止乳腺癌模型发生肺转移。 AMD3100是CXCR4的小分子抑制剂，FDA批准其用于干细胞动员并在临床前试验中证实具有卵巢癌抗转移功能。这种药物正在血液肿瘤中开展广泛的临床试验，而在转移性胰腺癌、卵巢癌、大肠癌中的早期阶段试验目前正在入组阶段。
　　针对趋化因子的药物开发存在的最主要问题是多个家族成员之间存在潜在的功能重叠。例如，黑色素瘤转移至脑组织可上调脑脊液中CXCL10，CXCL4和CCL17的表达。确定靶向趋化因子的免疫功能与免疫节哨点治疗之间是否有关联是一个比较有意思的话题。
　　赖氨酰氧化
　　赖氨酰氧化酶（LOX）是缺氧诱导的一种分泌酶，与细胞外基质中胶原蛋白和弹性蛋白的交联相关。其影响转移定植的作用机制包括动员转移前集团的骨髓细胞和改变ECM。LOX以及β氨基丙腈（BAPN）的抗体，一种LOX家族的小分子抑制剂可抑制乳房癌发生转移。在转移性模型中，两种药物都证明在疾病后期能够减缓转移的进展。
　　LOX类似物2（LOXL2）是LOX的类似物，结合E47转录因子可以改变纤维连接蛋白和细胞因子在肺部的表达从而，影响骨转移。LOXL2的抗体simtuzumab在一项随机II期临床试验评估联合化疗治疗难治性转移性结肠直肠癌。该研究采用PFS作为研究终点，结果显示simtuzumab没有改善患者的生存。该试验同样存在SRC抑制剂所面临的问题，缺乏辅助试验配合临床前数据证明转移预防和以及与化疗的协同作用。LOXL家族既与抑制肿瘤相关联，也可以刺激转移，患者选择在相关临床试验中可能是一个关键问题。
　　外泌体
　　外泌体是细胞衍生的一种小囊泡，促进细胞与细胞间的信号传导。除了其在转移中的生物学作用外，它们还可能具有基因工程构建价值。外泌体在转移前集团、血管生成、免疫功能和肿瘤细胞与微环境之间的相互作用中都有一定的影响。外泌体所包含的基质具有异质性，既可以抑制转移又能够促进转移。显然，梳理外泌体基质的复杂性以及促进其释放和吸收的条件还需要更多的研究。外泌体及其基质的检测可以提供微小残留病灶的液体活检以实现早期干预。
　　外来体作为基因工程的对象也有一定的研究价值。虽然该策略还处于早期研究阶段，已经构建了包含外源性小干扰RNAs（siRNAs）的外泌体，并输入了小鼠体内。这表明肿瘤转移抑制性的基质最终可以进入靶向细胞。
转移治疗相关临床试验
　　干预转移信号通路很可能将显著增加当前肿瘤治疗的疗效，因为这些途径对于大部分肿瘤都有效，药物开发和有效的临床试验有助于研发一种可能适用于许多患者的药物。大多数转移治疗相关临床前的目的是显著延迟转移的发展，而不是收缩已存在的转移灶。辅助治疗试验研究终点应是临床上预防初始转移形成或防止可治疗的局限转移性疾病患者继续形成新的转移灶。
　　正在研发的许多抗转移疗法中断转移的信号通路，而不是杀死增殖的肿瘤细胞。它们抑制细胞生长，而无细胞毒性，这样的药物只有与化疗或放疗联合才能缩小肿瘤病灶。这些事实导致令人不安的结论，该抗转移疗法在转移性临床试验中不会产生传统的疗效反应（完全缓解（CR）或部分缓解（PR）） - 稳定病情是细胞抑制剂的最佳预期治疗结果。这有可能导致可预防肿瘤转移的许多化合物在传统的临床试验中失败。
　　设计预防或延迟转移作为临床终点在临床试验中很重要，包括在辅助治疗中。辅助试验通常是指给初步手术治疗的结肠癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和其它癌症患者提供全身治疗。假设肿瘤细胞已经脱离原始病灶并定植在远处部位成为位置隐匿性肿瘤灶或微转移，
　　那么辅助治疗应防止其生长，主要终点包括PFS和OS。实施肿瘤转移预防性治疗辅助试验存在明显的问题：辅助试验通常需要大量的患者人群，相对较长的时间并承担高昂的费用。因此只有在具有大量的阳性前期临床数据时，才会考虑进行下一步研究。如果抑制肿瘤细胞转移的预防性治疗在针对转移性疾病患者中的II期临床试验并没有产生传统的疗效，那么就会有一定的困难。
　　以下几种试验设计可以评估转移预防。小规模试验采用超高风险患者如有多个淋巴结阳性用于抗转移研究可能有效。因为转移性疾病在这部分人群中进展得更快，出现的比例也高，可以减少研究的时间和研究人数的数量。
　　对于一些成功治疗肿瘤原发转移病灶但转移风险仍较高的患者，可以随机入组转移-预防药物或安慰剂对照的II期二次转移预防试验，包括根治性手术后肝转移和神经或立体定向放射治疗后脑转移。主要终点是到出现新的转移病灶的时间，替代终点如循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA。如果最终得以验证，这些容易获取的活检方法可以作为早期研究终点，加快临床试验。
　　晚期肺癌与化疗可导致临床效益往往很有限，随机III期维持治疗试验已经广泛地进行。晚期癌症患者接受标准一线化疗再随机分为研究性治疗（化疗或靶向治疗）或安慰剂维持治疗直至进展或发生不可接受的毒性反应;终点为PFS或OS。这样的设计也适用于转移预防药物，阻止进一步转移或诱导休眠。类似的长期低剂量药物试验设计已经报道可在泌尿生殖系统肿瘤中可诱导转移性休眠。
结论
　　干预转移通路在临床前和临床试验中对于癌症患者或者有转移风险的患者都有治疗价值。多种药物已证明能防止或缩小转移病灶并作为治疗研发目标。我们可以从其他药物治疗发展过程中的总结实践经验，即结合多种治疗、早期治疗和提供多个替补选择。在临床前模型中提供充分数据验证抗转移治疗药物的疗效是研究人员的责任。此外，还需要药企、学术和政府机构的基金支持以进一步开展转移预防性临床试验。
原文链接：
Targeting metastasis
Patricia S. Steeg
Nature Reviews Cancer16,201–218 (2016) doi:10.1038/nrc.2016.25Published online 24 March 2016
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 0EiThyVBsvmblP1n#rd

非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议
2016-05-13 王恩华 朱明华 等 肿瘤科空间
非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议
作者及来源
王恩华 朱明华 步宏 陈杰 丁彦青 周晓军 梁智勇 张祥宏 孙保存
中华医学会病理学分会胸部疾病学组
国家卫生和计划生育委员会临床病理质控与评价中心分子病理学组
中国医师协会病理医师分会分子病理学组
中国抗癌协会肿瘤病理学分会分子病理学组
中华病理学杂志, 2016,45(02): 73-77.
一、检测非小细胞肺癌(NSCLC)常见靶向治疗相关基因的意义
肺癌是世界范围内发病率及病死率均居于首位的恶性肿瘤[1]，其中NSCLC约占85%左右。随着对其分子途径探索的逐步深入和相对应的靶向药物的不断出现，给其中的部分晚期患者带来了新的希望。
由于表皮生长因子受体(EGFR)突变率在亚洲人群晚期肺腺癌患者中的发生率高达50%[2]，且已有多个EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在我国上市并用于临床治疗，已有的"EGFR突变NSCLC治疗之中国共识"[3]和"中国NSCLC患者EGFR基因突变检测专家共识"[4]对于检测和治疗EGFR突变的NSCLC发挥了积极的指导作用。然而，随着相关研究的逐步深入，人们已经认识到除EGFR外，间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因和ROS1融合基因也分别各自代表了一类具有特定临床与病理特征的NSCLC分子亚群，从而为肺癌的治疗提供了新的分子靶点。临床研究表明，以ALK和ROS1基因改变为靶点的新型靶向药物对相应的NSCLC患者疗效显著[5,6]。而c-MET、RET和BRAF在NSCLC中的基因改变以及相应的靶向药物的治疗效果等也正在开展积极的研究和评估当中，已有的资料表明，以这些基因改变为靶点的药物同样具有显著的临床疗效[7,8,9]。另一方面，影响靶向治疗效果的耐药基因检测(如KRAS突变)也同样受到了关注。
二、NSCLC常见靶向治疗相关基因的改变
1．EGFR：
EGFR是一种跨膜受体蛋白，与细胞增殖、转移、凋亡等多种信号转导通路相关。EGFR最常见的突变为外显子19缺失和外显子21 L858R点突变，二者均为EGFR-TKI的敏感性突变；而外显子20的T790M突变与EGFR-TKI获得性耐药有关[10]。罕见突变如外显子18的G719X、外显子20的S768I和外显子21的L861Q对EGFR-TKI治疗也具有敏感性。EGFR基因突变状态是决定EGFR-TKI疗效最重要的预测因子，因此，检测EGFR基因的突变状态是决定患者是否能够应用EGFR-TKI治疗的先决条件[11]。
2．ALK融合基因：
自首次发现NSCLC中存在染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的N端与ALK的激酶区融合产生一个融合基因之后，截至目前，在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型；其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中，其阳性检出率仅约为5%[12]。但EML4-ALK融合基因通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者[13,14]，在EGFR和KRAS均为野生型的肺腺癌中可出现明显的富集现象[13,15,16]。多项临床研究证实，ALK抑制剂能使ALK融合基因阳性的NSCLC患者显著获益，可用于ALK阳性的晚期或局部转移的NSCLC患者的治疗。
3．ROS1融合基因：
ROS1的基因重排被认为是另外一种不同的NSCLC分子亚群，被视为NSCLC另一重要的致癌基因，其发生率约为1%～3%[17,18]，并且常与其他重要基因改变无重叠[19]。ROS1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。作为ALK抑制剂的靶向药物对于晚期ROS1突变的NSCLC患者同样具有显著的抗肿瘤活性[20]。因此，2015年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南也推荐对于EGFR和/或ALK突变阴性的NSCLC患者进行ROS1检测。
4．c-MET基因：
c-MET为一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶，可被其配体肝细胞生长因子(HGF)激活，在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭及抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关，且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中，c-MET扩增率约为11%[21]。研发针对HGF/MET信号通路的靶向药物也成为目前靶向治疗研究的一个热点，近来，有一大批针对c-MET酪氨酸激酶区的小分子药物进入临床试验[22]。
5．RET及BRAF：
RET融合基因改变多存在于肺腺癌组织中[23,24]，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在[25]。目前，已有数种多靶点分子靶向药物可能为具有RET融合基因的患者提供个体化治疗[26]，期待着大规模前瞻性的多中心随机对照临床研究加以佐证。BRAF蛋白为RAS–RAF–MEK–ERK信号通路中上游调节因子，在MAPK/ERK信号通路中起着举足轻重的作用。BRAF基因突变在白种人NSCLC中为1%～3%[27]，而在亚裔人群中其突变率相对较低[28,29]，多见于女性、吸烟患者[30]。BRAF基因突变的类型主要为V600E，约占50%以上，BRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互独立、较少同时出现[31]。V600E突变可能是NSCLC的不良预后因素[32]，针对黑色素瘤BRAF(V600E)突变的靶向药物治疗研究已经取得了成效，而在NSCLC中的疗效尚有待更多的临床研究证据。
三、NSCLC靶向药物治疗相关基因检测的一般原则
1．基因检测的对象：
所有晚期的NSCLC患者，在条件许可的情况下都应当进行肿瘤组织或脱落癌细胞的EGFR、ALK突变检测，以明确靶向药物的敏感位点和可能存在的耐药情况。对EGFR和ALK突变阴性的NSCLC患者可尝试进行ROS1、c-MET、RET、KRAS及BRAF的基因检测。对于组织学已确诊但已无组织标本可用或已无法获取肿瘤组织或细胞学标本的NSCLC患者，在实验室条件和检测技术允许的情况下可尝试对其循环肿瘤细胞或血中游离DNA进行上述基因的检测。
2．基因检测的实施条件：
基因检测的实施必须在有质量保证且必须符合中国合格评定国家认可委员会(CNAS)、医学实验室质量和能力专用要求ISO15189或国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC)的相关要求的场所内，由经过PQCC分子病理学组组织的系统培训或经过其他有资质的培训机构培训的技能熟练的工作人员来完成，严格按操作规程并对检测全过程实施质量控制，检测所使用的试剂和相关设备应是经中国食品药品监督管理总局(CFDA)认证的产品，瘤细胞的富集工作和最终的分子病理检测报告应由病理执业医师签发并生效。
四、NSCLC靶向药物治疗相关基因检测标本及其处理
大多数NSCLC确诊时已是中晚期，部分患者往往由于肿瘤的位置或合并症的出现，难以通过干预措施获得其肿瘤组织[33]。因此，仅有少数经手术的病例才可提供大标本，大部分病例则是通过各种小活检[纤维支气管镜、经皮肺穿刺活检、超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)等]而完成诊断和分型的，其组织样本很小，且肿瘤细胞数量也较少。标本非常珍贵，需妥善处理，才能为必要的分子病理诊断提供保障。
1．标本的类型：
手术切除及经各种活检获取的新鲜瘤组织或经4%中性缓冲甲醛液固定、包埋后的瘤组织标本均可用于EGFR等基因检测，体液活检标本中的细胞学标本如瘤细胞数量多或经瘤细胞富集之后也可用于基因检测。循环血中的瘤细胞及血中游离的DNA作为无法获取组织标本的补充方式或用于追踪、评价靶向药物治疗效果为目的等，在有条件的实验室也可进行相关的基因检测，但应充分注意假阴性的可能。
2．标本的质量控制：
(1)标本的固定：推荐应用4%中性缓冲甲醛液对活检和手术切除标本进行固定[34]，避免使用Bouin液等含重金属离子的固定液。活检组织标本一般固定6～12 h，手术切除标本需固定6～48 h。(2)组织切片：一般需切5～10 μm的连续切片10张以满足对肿瘤细胞数量的要求，应用灵敏度高的方法时可酌情降低。切片时要有措施避免不同病例组织间的交叉污染。操作人员(或在病理医师的指导下)尽量剔除切片中的非肿瘤组织和坏死成分，以保证包含有足量的肿瘤细胞和纯度。甲醛液固定石蜡包埋的标本中会发生RNA的降解，标本储存的时间越长，其RNA获得率和纯度也会越低[35]，应引起注意。
五、NSCLC基因突变检测的常用方法
目前，用于检测NSCLC靶向药物治疗相关基因改变的方法主要有测序法(包括二代测序法)、荧光原位杂交(FISH)技术、PCR法(扩增阻遏突变系统ARMS法等)[36,37]和免疫组织化学方法等[38,39]。利用较为敏感的方法(ARMS法、数字PCR法)也可对血液中的游离DNA进行相关基因的突变检测。在有条件的实验室也可利用特殊设备对循环血中瘤细胞进行相关基因的突变检测。进行基因检测时应根据组织标本的类型和实验室条件选择合适的检测技术，标本的质量控制应由有经验的病理医师负责，当怀疑一种技术的可靠性时，可以采用另一种技术加以验证。无论采取哪种检测方法，所使用的检测试剂(应包含所有公认的敏感位点及耐药位点)和设备均应为经CFDA批准的产品。
六、NSCLC患者常见靶向治疗相关基因检测流程
手术或经各种活检获取的组织及细胞学标本应首先对其EGFR、ALK及KRAS基因进行检测，EGFR突变阴性的患者中可出现ALK阳性患者的富集，免疫组织化学法是筛查阳性率较低的ALK的重要方法之一，但不能确定者仍需经其他方法再确认；无法获得组织或细胞学标本时，可采集外周血标本作为补充，建议选择较为敏感的方法检测血中游离DNA中相关基因的改变，亦可使用专用设备对循环血中肿瘤细胞进行相关基因检测(图1)。
七、NSCLC基因检测报告
NSCLC靶向治疗相关基因检测报告的内容应包括检测的结果(包括明确的病理诊断和专业的书写)及对结果的诠释，且能够被肿瘤科医师或其他非病理专业的医师所理解。具体内容应涵盖患者及标本的基本信息、DNA质量、检测方法、检测试剂及仪器、检测结果的相关临床意义，以及在检测过程中出现的状况及不确定结果和因素，以供临床医师全面参考。
所有专业化分子病理检测实验室，通过建立高效率的分子检测平台，优化检测流程，从接收标本到发出报告周期，建议不超过5～7个工作日，以及时满足临床的需求。
八、未来展望
利用肿瘤细胞在凋亡、坏死过程中释放至血液中的肿瘤DNA为理论基础的液体活检技术，作为组织/脱落细胞学基因检测的补充受到了高度重视。它不仅能给予那些没有肿瘤组织/脱落细胞标本的晚期NSCLC患者以进行EGFR等突变检测和进一步靶向药物治疗的机会，而且血液检测可动态监测肿瘤标志物的变化，特别是耐药突变T790M的出现，以便及时调整治疗策略[40]。基于ARMS平台优化后的方法检测血中游离DNA中EGFR的突变业已获得CFDA批准而服务于临床，而具有更高灵敏度的数字PCR方法也在研究和探索中[40,41]，相信通过不断的摸索和经验的积累，会很快获得突破性的进展，服务于临床需要。
二代测序技术扩展了基因突变检测的深度和广度[42]，也使得一次性完成NSCLC靶向治疗相关的多个重要基因的检测成为可能，但需要积累经验和临床数据并获得CFDA的批准。扩大的基因检测项目应仅限于研究，不能用于临床常规项目检测。
应用免疫组织化学方法间接筛查NSCLC靶向治疗相关基因的改变一直在探索之中，许多的研究和报道中显示了其基因和蛋白表达的一致性，但总是有一定比例的假阳性或假阴性的存在。主要的问题在于缺少统一的阳性判定标准和需要进一步经过其他方法进行验证的标准，并且多数用于检测的抗体也未获得CFDA的批准。但随着数据的扩大和经验的积累，应用免疫组织化学法初筛NSCLC的靶向治疗相关基因的改变也是可能的。
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肿瘤患者常见的 6 大饮食误区
2016-05-19 闫雅更 肿瘤时间
恶性肿瘤是一种消耗性疾病，营养是肿瘤治疗的重要组成部分，科学、合理的饮食可以改善患者的营养状况，防止营养不良及肿瘤恶液质的发生，增强患者的体质、改善生存质量，但在实际生活中，很多肿瘤患者却陷入了以下常见的饮食误区。

误区 1
多喝汤即可补充营养
在有些人的传统观念中，煲汤是一种「大补」。家属为患者煲汤，如乌鸡汤、牛尾汤、鱼汤、海参汤、猪蹄汤等，并嘱咐患者，「精华都溶解在汤里了，喝汤就行，汤渣可以扔掉」。
实际这是错误的。
汤里面的营养成分很少，鱼肉类食材，汤中含有非蛋白氮、嘌呤、肌酐、少量游离氨基酸、少量的钾、钠、钙、镁等离子，营养密度低，所以，煲汤不是人体营养成分的良好来源；大量喝汤，会影响其它食物的摄入，膳食单一，反而会导致营养不良。
如果吞咽困难、咀嚼困难、发热、卧床等肿瘤患者需要进食流食的话，可以将各种食材，如粮食类、蛋类、奶类、肉类、鱼类、豆制品、蔬菜类等，分别制备软烂，单独或混合用匀浆机（豆浆机）打碎，制成糊，熬成粥，这样既便于吞咽又有利于消化吸收。

误区 2
吃得越有营养，肿瘤会长得越快
一些营养不良的肿瘤患者以素食为主，并认为「得了肿瘤不能吃太营养的食物，否则会肿瘤会长的快」，甚至一些医生有时也会要求患者限制饮食。
事实上，肿瘤细胞生长速度跟患者吃多少营养并无关系。
肿瘤细胞直到人死亡前，都在抢夺正常细胞的养分，即使患者营养不良，癌细胞依然会增长，饥饿只会让患者身体消耗的更快，加速疾病恶化。
肉类、鱼类、蛋类、奶类、豆制品是优质蛋白的主要来源，是组织细胞修复的重要非正版。根据美国癌症协会研究的结果：癌症患者膳食热量至少应比平时增加 20%；目前无证据显示人体增加营养，会使癌细胞成长更快，反而有许多患者因营养状况良好、无恶液质而长期存活。
营养状况好的患者在对治疗的耐受性和预后方面都明显要好于营养状况差、消瘦的患者。癌细胞可以「饿死」的说法是完全没有科学依据的。

误区 3
「发物」助长癌细胞，吃素比较好
所谓「发物」是中国古代民间的一种说法，指能引起旧疾复发或新疾加重的食物，如有记载豆芽、韭菜、苜蓿、鹅肉、鸡肉、狗肉、牛肉、海鲜等属于发物。许多患者虽想食用，却又担心引起肿瘤复发，敬而远之。
关于「发物」与肿瘤的关系其科学性还有待考证。
然而能否引起肿瘤的复发，还缺乏足够的证据，至少到目前为止未见明确因食用发物而导致肿瘤复发的病例，因此，这些信息是没有科学依据的。

误区 4
盲目依赖抗癌食品和保健品
许多肿瘤患者在治疗期间互相交流饮食经验，盲目跟从别人的做法，如盲目补充所谓的抗癌食品、抗癌保健品，价格昂贵。这些靠谱吗？
某些营养素或植物化学物具有抗癌作用，也是在其所含的天然食物在发挥作用，补充营养素及某些植物化学物制剂作为抗癌食品和保健品，目前没有证据证明其抗癌作用。
其实，这种补法对疾病本身的稳定和康复不利，肿瘤是一个细胞增殖和凋亡的过程，忽视正常饮食，花高价吃所谓的抗癌食品是错误的。

误区 5
癌症患者忌食「辛辣」等食物
忌食「辛辣」等刺激性食物似乎成为对任何疾病患者的饮食要求。
但实际上这是缺少依据的：国内很多地方吃辣已经成为习惯，然而并没有在肿瘤的发病率、死亡率等方面高于其他地区；吃辣会刺激肿瘤生长加速更是没有任何根据。
辣只是人的味觉，和酸甜苦等并无特殊差别，很多患者只有吃辣食物才有食欲，而得了肿瘤之后，因为这样误解，则被要求完全忌口。
这样一来，肿瘤本身以及放化疗都会引起食欲减退，再改变吃辣饮食习惯，往往会让患者更加没有食欲，这样对患者的康复也就没有任何好处。口味偏重会增加患者的食欲，刺激消化液分泌，有助于进食量，过于清淡没有意义。

误区 6
只要能打营养针，不吃饭也没关系
当肿瘤患者食欲不振、食物摄入不足时，有的患者、家属、甚至于个别医生认为不吃饭静脉营养也能满足营养需要。这是错误的。
人体通过胃肠道进食是自然状态，食物进入肠道吸收，如果长时间不进食，肠黏膜就会萎缩，引起肠道菌群失调、肠道黏膜屏障作用被破坏，从而也易感染。
大量研究证实，对各种原因引起的进食障碍，可给予肠内营养支持疗法，建立起有效的营养支持治疗通道，只要肠道有功能，就使用它。
正确识别肿瘤患者的饮食误区，指导科学饮食，使患者达到感觉良好、保持体力和能量、减轻治疗副作用、降低感染风险、更快恢复健康的目的。
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非小细胞肺癌寡转移的治疗策略
原创 2016-03-14 Weiming Yu ThoracicSurgery
1.非小细胞肺癌寡转移的外科治疗策略
IV 期 非 小 细 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）被认为是全身性疾病，因此其标准治疗方案为化疗。1995年，Hellman及其同事提出了寡转移的概念，即介于局限期和广泛转移之间的一种状态。局限期、寡转移和广泛转移采取不同的治疗策略可能使患者获益最大化。单纯手术治疗或放疗/联合全身治疗，可能为寡转移患者提供治愈的机会。
据报道，孤立性脑转移手术治疗后5年生存率约为15%，肾上腺转移手术治疗后5年生存率约 为 25%。同侧不同肺叶转移患者的 5 年生存率约为13%。这些结果可能支持对孤立性脑、肾上腺或肺转移 患者采取手术治疗。
但相关研究绝大部分为回顾性，仅 Downey 和同事开展了一项关于 NSCLC 孤立性同时性转移的前瞻性 II 期临床试验。该研究在 7 年中仅招募 了23 例患者，其中 20例患者接受了转移灶根治性治疗。 然而这项研究中包括了许多 N2 期 NSCLC 患者，而 N2 期 NSCLC 应该被归为全身性疾病。该研究结果显示，入组患者的预后较差。
局限期、寡转移和广泛转移肿瘤的治疗可能需要采取不同的策略。尽管对肺癌所致的孤立性肺、脑或肾上腺转移的外科治疗已有很多报道，但多为回顾性研究。鉴于此，来自日本的学者开展了一项前瞻性多中心研究，进一步阐明发生寡转移而无 N2 淋巴结转移的NSCLC 患者接受手术治疗的结局。研究结果发表在ATS杂志上。
入组标准：既往未经治疗、单器官转移的临床 T1-2N0-1 期肺癌，或经完整切除术后异时性单器官转移的病理 T1-2N0-1 期肺癌，伴有同时性或异时性单器官转移的肺癌患者。将转移病灶分为 3 组 ：A 组包含除脑转移或肺转移外的单器官转移灶 ；B 组包含同时性脑 转移灶 ；C 组包含肺转移灶。治疗方法为手术切除异时 性转移灶，或同时切除肺癌原发灶及同时性转移灶。
该研究发现，2002 年 12 月 ~2011 年 6 月共招募 36 例患者。 其中 2 例患者不符合入组标准，对剩余 34 例患者进行 了分析。6 例（18%）为良性病变，无转移；5 例（15%） 患者接受了肺癌原发灶不完全切除；20 例（59%）患者 实现了肺癌原发灶及转移灶的完全切除，这 20 例患者 的 5 年生存率为 44.7%。
所以，研究者认为，临床 T1-2N0-1 期伴单器官转移的肺癌患者适宜接受手术切除。预计 5 年生存率可达 40% 左右，与 II 期非小细胞肺癌的预后相当。
原文题目：A Prospective Study of Surgical Procedures for Patients With Oligometastatic
Non-Small Cell Lung Cancer
2. 非小细胞肺癌术后复发模式对预后的影响
Key point：
1. 同样是复发，寡复发较多个复发预后好。
2. 寡复发患者，局部复发还是远处转移预后无差异。
3. 初始局部治疗（DLT）对寡复发患者极为重要，可使患者达到治愈的机会。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发常表现为局部复发和全身播散，近年来随着NSCLC早期诊断和多学科治疗的发展越来越多的NSCLC获得长期生存的机会，随而出现肿瘤复发和转移的患者也在不知不觉中增加，对于这部份患者的治疗决策也倍受临床医生的关注。
最近，有研究表明在某些肿瘤中术后寡复发通过局部治疗（DLT）可使患者达到治愈的机会，但是对于这部份患者的临床特征和预后目前知之甚少。鉴于此，来自日本的Hishida 教授等开展了一项研究，研究结果发表在近期的EJCTS杂志上。该研究本描述了非小细胞肺癌的术后寡复发患者的临床特征及其预后。
寡复发定义：局限于单一器官的1-3个局部或远处复发病灶。其他复发模式被定义为多复发。
研究过程
该研究纳入1993年至2011年间接受手术切除且病理分期为IA-IIIB期的非小细胞肺癌患者共3275例，其中768例复发患者纳入研究。排除第二原发性肺癌和疑似病变。DLT包括手术治疗和立体定向放射治疗（放疗剂量用45 Gy的或更高）以治愈为目。
162例（21％）患者为寡复发，其中孤立性复发129例（80％）包括区域淋巴结，脑，肺，骨和肾上腺，且寡复发患者的比例逐年上升。寡复发较多复发患者初次手术时分期较早且复发间隔时间较长。
寡复发患者较多个复发患者的复发后生存（PRS）明显较长（5年 PRS：32.9 VS 9.9％）。寡复发患者中105例（65％）初始治疗接受DLT。多因素分析显示，初始DLT可改善这部份患者的PRS [比值比（OR）0.44]。而复发的位置和初始病理分期并不影响PRS。DLT后的5年PRS和无进展生存率分别为38.6和22.3％。 10例长期（≥5年）无进展存活的患者中9例患者为孤立性复发。
研究结论
该研究表明，对于特定的寡复发患者，初始DLT可使患者取得良好的PRS。局部治疗（DLT）可使孤立性复发患者达到治愈的机会。
编者：萧弈
3.非小细胞肺癌「寡转移」 如何治疗？
罗切斯特大学医学中心 Bergsma 教授近日在 Expert Rev. Anticancer Ther. 上发表文章总结了放疗（RT）在寡转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的进展。
肺部恶性肿瘤是最常见的非皮肤癌症，也是肿瘤致死的首位原因。NSCLC 占肺癌的 85%～90%，且大部分为晚期已发生转移患者，而转移性  NSCLC 的治疗过去只能依赖姑息性放化疗。
新的药物、更好的支持治疗和先进的成像、外科及 RT 技术极大地提高了多种恶性肿瘤的生存甚至治愈率，但目前最有效的 NSCLC  化疗方案仅比支持治疗提高 9% 的 1 年总生存（OS）。过去十年个性化医疗理念的普及为晚期 NSCLC  患者带了新的希望，与标准化疗方案相比，酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 改善了无进展生存（PFS）。
随着成像技术和辐射规划与处理方式的发展，出现了超分割图像引导 RT，又称为「立体定向放射外科」（SRS）、立体定向放疗  （SBRT）或立体定向消融放疗（SABR），显著改善了肿瘤控制率、患者耐受性及治疗便利性。SBRT 的局部控制（LC）可达  90-95%，已经成为失去手术机会的早期 NSCLC 患者的标准疗法。
NSCLC 患者发生有限的部位和数量的转移称为「寡转移」，寡转移患者的预后较广泛转移者好，约 1/4  患者在清除所有转移灶后能长期生存。手术切除转移灶是过去寡转移患者局部治疗的唯一方式，现在已经进入了 SBRT 时代。
寡转移状态的界定
癌症的特性之一就是能够从原发灶通过血液、淋巴转移或直接扩散侵袭其它器官。肿瘤细胞能否发展为临床可检测到的转移灶取决于肿瘤细胞的特征和它们着床的环境，类似种子和土壤的关系。几十年来，临床实践中往往对寡转移患者采取积极的手术或系统性放化疗，局部治疗的价值非常有限。
Hellman 提出「光谱理论」，认为寡转移的状态反映体内肿瘤细胞生物学行为并不活跃，对所有已知转移灶进行消融治疗能够延长无病生存甚至治愈患者。这一理论得到了很多临床经验的支持，比如结直肠癌肝转移患者肝切除和肉瘤肺转移患者肺切除均改善了长期生存。
越来越多的临床研究也注意到积极的局部治疗对晚期 NSCLC  患者的意义，但其中的困难在于如何界定寡转移状态，以及如何确定哪类患者更可能从消融治疗中获益。已经发表的文献中多依据临床资料中转移灶数目进行界定，转移灶  ≤ 5 个即定义为寡转移，但是近期临床试验的数据建议根据肿瘤体积、进展速度、组织学特征、遗传学特点和肿瘤位置综合评估。
由于目前缺乏统一的寡转移状态界定标准，也有研究者基于转移的时间和进展对患者进行分类，诊断最初即存在转移称为从头（De novo）寡转移，而系统治疗后仍存在的残留转移灶称为诱导 / 持续寡转移。其它的分类还包括寡复发和寡进展，寡复发是指治疗后出现的少量转移病变，而寡进展则指系统治疗的患者病情稳定仅有少量病变开始进展。
寡转移 NSCLC 的临床特点
寡转移是晚期 NSCLC 常见的表现，但其确切的发病率并不清楚，临床实践中根据转移灶的总数目和 / 或受累器官数目做出诊断。寡转移最常发生于肺、脑和肾上腺，其次是肝、脾和骨。
哈佛的一项研究显示约 26% 的晚期 NSCLC 患者存在寡转移，而芝加哥大学的一项关于奥沙利铂和紫杉醇的 2 期临床试验显示转移性  NSCLC 中超过 50% 存在寡转移。日本学者进行了一项前瞻性研究评估接受手术完全切除的 NSCLC 发生寡转移的情况，结果显示 60%  患者出现远隔部位的复发，其中 55% 的转移灶 ≤ 3 个。美国学者在早期 NSCLC 患者中也统计到相似的发生率。这些数据表明 NSCLC 中存在相当大比例的寡转移患者。
PET/CT 和 MRI 等诊断成像技术的发展有助于识别 NSCLC 患者的转移病灶，系统分析显示 PET 对于识别远隔转移具有 93%  的敏感性和 96% 的特异性，使用 PET 能显著提高转移灶的发现率。
具有较少转移灶的患者较广泛转移者预后更好。MD 安德森肿瘤中心的回顾性研究显示转移性 NSCLC 的生存与转移灶数量显著相关。Albain  的研究也发现仅有 1 处转移灶的晚期 NSCLC 患者较多发转移患者生存期长 2～3 个月。另一项关于早期 NSCLC  患者手术治疗后进展模式的研究同样显示寡转移患者生存期更长。而通过 SBRT 清除所有转移灶能够显著提升靶向治疗的效果。
转移灶的定向局部治疗
过去 IV 期患者最常用的局部治疗方式是转移灶切除术，多个机构报道了切除肺癌寡转移灶的经验，寡转移 NSCLC 术后中位  OS、局部无病生存和远隔部位无病生存分别为 19、72 和 12 个月。手术能够获得病理信息证实转移灶和提高 LC，但很多患者的转移灶无法切除或者身体不能耐受手术，局部消融技术则可以给这部分患者带来帮助。
消融技术包括化学消融、射频 / 热消融、冷冻消融、高强度聚焦超声和纳米刀。消融技术虽然能够减少损伤，但有较大的并发症风险，只能由少数指定的机构操作，限制了消融技术的应用以及对其在寡转移疾病中价值的评估。
SBRT 是无创性治疗，没有显著的急性或迟发型毒性反应，靶点高度集中，能够单剂量或多次分割剂量进行治疗。SBRT  能够完整破坏或消融所有恶性细胞，又称为 SABR。SBRT 的优势在于有助于系统治疗更快地开始或继续。目前缺乏比较寡转移 NSCLC  患者手术或 RT 消除转移灶效果的研究，采取哪种方式需要根据患者的病情及身体状态综合分析决定。
寡转移 NSCLC 的放疗现状
越来越多地研究开始关注寡转移 NSCLC 患者治疗中高剂量 RT 的应用价值。近期一项系统综述分析了寡转移 NSCLC  的相关研究，结果显示 83.9% 的原发性肿瘤和 62.3% 的转移病灶采用手术切除，而 RT 仅用于 37.7% 的转移定向治疗，其中  16.2% 为 SBRT。
中位 OS 和 5 年生存率分别为 26 个月和 29.4%。长期生存不佳的预测因素包括：同时发生的转移（相比不同时间发生的转移 HR =  3.02）、N2 阶段（HR = 1.93）、N3 阶段（HR = 8.28）和非腺癌。
递归分割分析（RPA）确定了三种风险分组：低风险——不同时间发生的转移（5 年 OS，47.8%）；中度风险——同时发生的转移和 N0  阶段肿瘤（5 年 OS，36.2%）；高风险——同时发生的转移和 N1/N2 阶段肿瘤（5 年 OS，13.8%）。关于控制转移灶的放射剂量，多项研究证实达到生物有效剂量（BED）需要 >100。
寡转移的常见部位及治疗
1. 脑
NSCLC 常见脑转移，约 30%～50% 患者发生且预后不佳，中位生存约 7  个月。系统化疗不能充分渗透通过血脑屏障，使得脑转移处理较为棘手。手术切除颅内转移灶能够显著改善生存。手术还能获取病理以确诊颅内转移，对于诊断不明确的患者  SRS 是一种非常有效的处理方式。
肿瘤放射治疗协作组（RTOG）比较了脑转移患者全脑放疗（WBRT）辅助 SRS 与否的效果，结果显示辅助 SRS  巩固组具有显著的生存优势。WBRT 长期被作为颅内转移患者的标准疗法，但可能造成神经认知损害，越来越多的人倾向于对于有限的脑转移仅采用 SRS，这一观点目前仍存在争议。
2. 肺
多项前瞻性临床试验评估了 SBRT 治疗肺部寡转移灶的安全性和有效性。Rusthoven 团队的 I 期临床试验证实了 60 Gy  放射剂量分 3 次进行的安全性，随后进行的 II 期试验显示肺部寡转移患者 2 年的 LC 高达 96%，仅有 1 例患者在 SBRT 治疗  13 个月后出现局部进展；中位 OS 为 19 个月；安全性良好，仅有 8% 患者出现 3 级毒性反应，且未发现 4 级或 5 级毒性反应。
SBRT 对肺部寡转移灶治疗是安全且有效的，但目前仍缺乏大型回顾性或前瞻性研究评估其在 NSCLC  中的治疗效果。对于新近发现的晚期肺癌患者，很难区分同时发生的原发性癌灶和非同时发生的转移灶，如果有条件可采用 PET/CT 联合病理以帮助诊断。
2. 肾上腺
肾上腺是包括 NSCLC 在内的多种癌症的好发转移部位。研究显示肾上腺转移灶切除术能够延长孤立肾上腺转移患者的 PFS 和 OS。评估  SBRT 对肾上腺转移患者疗效的回顾性研究显示，大多数接受 SBRT 的患者放射总剂量为 25-48 Gy，BED 与 LC 成正比，中位  BED ≥ 85 Gy 时 2 年 LC ≥ 90%，而 BED ≥ 100 Gy 时能达到最佳 LC。
SBRT  治疗的效果可以媲美手术，除了少数迟发胃肠道毒性反应如胃或小肠溃疡的报道，未见其它严重不良反应。由于单独的肾上腺肿物存在良性腺瘤的可能，因此有必要通过  PET/CT 和 / 或 MRI 进行诊断评估，如条件允许可以通过病理确认。
3. 肝
NSCLC 的肝转移发生率 <5%，多见于鳞癌患者，单独的肝转移灶在鳞癌和腺癌患者中的发生率分别为 50% 和  5%。大量回顾性和前瞻性研究评估了 SBRT 在肝转移灶治疗中的效果，结果显示 2 年 LC 从 60% 到 90% 不等，生存率从 30%  到 83% 不等，其差异可能源于研究纳入的研究对象原发性肿瘤的异质性。
Rusthoven 团队临床试验证实 60 Gy 放射剂量分 3 次对肝脏寡转移灶治疗是安全和有效的，2 年 LC 达到 92%，中位  OS 为 20.5 个月，未出现放疗诱导的肝脏疾病。
4. 其他部位
NSCLC  的转移部位还包括骨、肾、脾、皮肤和淋巴结，这些部位寡转移灶处理的相关研究较少，仅有部分研究评估了骨和皮肤孤立转移灶切除的效果。RT  相关的研究评估了 SBRT 治疗脊柱转移的效果，但选择的 NSCLC 患者包含了一部分既往接受过治疗的人群，且采用 LC 或缓解作为研究终点，因此参考价值有限。
原发性肿瘤的局部治疗
积极地局部处理原发性肿瘤对包括肾癌、结直肠癌和前列腺癌患者都是有益的。寡转移 NSCLC  患者原发灶局部处理的价值尚无相关的前瞻性研究，但大型回顾性研究显示积极的局部处理能够延长中位  OS，同时患者的体力状态、非鳞状组织学特征和局限的淋巴结病变都与延长的 OS 相关。
总结及展望
越来越多地证据显示局部治疗孤立的或有限的转移灶能使晚期 NSCLC 患者获益，世界范围内来自超过 1000 位肿瘤放射治疗医师的调查显示  SBRT 对 61% 的寡转移患者有效，其中 83% 开始于 2005 年之后。
EGFR 和 ALK 的治疗开启了个性化治疗的时代，系统化治疗的进步更加凸显了有效的局部处理的重要性，SBRT 是一种非常有效、创伤很小、适用范围广泛且操作方便的治疗方式，能够极大地缩短开始系统化治疗的时间。对大多数不能手术的早期肺癌患者，这种靶点高度集中且有严格质量控制和质量保证的放疗有卓越的局部控制率且毒性甚微。
未来需要解决的问题包括：确认哪类人群最可能从积极的转移灶定向局部治疗中获益以及相比单纯进行系统性治疗所能获得的额外优势、实施局部治疗的时间窗、SBRT  是否适用于基于驱动基因的 NSCLC 治疗、系统性治疗与 SBRT 实施的先后顺序、PET/CT 监测转移灶及指导治疗的价值、放射最佳剂量和分割方式等，一些正在进行的临床试验为此有望提供答案。
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