八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

一起加油
3 e8 N6 l- ^. |! Z😊

感谢楼主及大家的经验分享！

You perfect 人生的接力棒

谢谢楼主分享

草船借箭 发表于 2015-11-21 09:12
; ?$ {+ Z# K0 K! A% N- G老妈增强核磁结果：双侧侧脑室旁、半卵圆中心、脑双侧额叶及顶叶多发小缺血灶及梗塞灶：
这应该是引起老妈 ...

& B& n, o- x7 I7 @! j1 Q知识挺全面的，对本人都有用，谢谢楼主分享！

今天无意中看到老马分享的各种靶向药和化疗药物的说明书，看到184的不良反应有这么一条：
5.9 可逆性后部白质脑病综合征
0 K7 {3 B1 M0 h  |% n( Q可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，一种皮层下血管水肿综合征用MRI上特征诊断，发生
! T% Z9 ]3 Q& G6 W6 ?0 Z# ^在1 例(<1%)患者。任何患者表现癫痫，头痛，视力障碍，混乱或精神功能改变进行RPLS
( E3 `4 N* J" k2 ^8 s+ ]- C* @; L评价。发生RPLS患者终止COMETRIQ。
3 v, h0 m  i8 V0 D" A. `回想起我妈妈在前段时间摔倒，癫痫，头痛，120送到医院抢救，很可能是184的副作用啊！后来草船兄曾提醒是否是因为184的副作用，因为后来查出妈妈单发脑膜转移就没有再怀疑是服用184造成的。现在想起来当时的症状很可能正是184引起的呢！而且妈妈发病还出现记忆受损，各种可怕的症状，要是当时抢救不及时很可能就会把性命送掉的。
因此提醒各位病友服用184一定要谨慎啊！

敢问各位老师，299804和9291的学名是什么啊？看老马老师的用药说明书对应一下，愚昧，看得一知半解。

很专业，很受用，借鉴你家的用药过程，希望能对我母亲的病情有帮助，望楼主治疗方案能继续更新下去，希望此贴能一直延续，祝愿楼主母亲身体能越来越好。

NSCLC瘤内异质性研究 JCO之路
/ J# `1 s; S% K, N; ohttps://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
7 u+ P  ?3 b  E; k# x! b, ]作者：蔡微菁、林冬梅、武春燕、李雪飞、赵超、郑立谋、揣少坤、费苛、周彩存、Fred R.Hirsch

通讯作者：周彩存
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采访对象：蔡微菁（此研究第一作者）

  S) K# G0 O$ z5 ?8 e* \# }肿瘤资讯： 您的研究主要是关注了非小细胞肺癌之中驱动基因的瘤内异质性的问题，您能向我们简要介绍下您在这个研究中的重要发现吗？

. R/ L2 q2 l. _" r; O2 s蔡微菁博士：首先，我们这个研究主要是关注于非小细胞肺癌驱动基因的肿瘤异质性，主要有一下三点发现：
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1，揭示了肿瘤异质性是目前肿瘤耐药的重要原因之一。肿瘤的瘤内异质性如EGFR的瘤内异质性已经被很多的研究证实了，而我们的研究则证实了ALK融合基因也存在肿瘤异质性，众所周知，ALK融合基因和EGFR突变是目前非小细胞肺癌最重要的两大驱动基因，以上基因的瘤内异质性提示此异质性可能普遍存在于肿瘤当中，这一点仍需更多的研究来证实；

2， 我们的研究发现了2例双驱动的非小细胞肺癌患者，我们假设双驱动的肿瘤并不是每一个肿瘤细胞都含有这2种驱动基因，而可能是与肿瘤不同克隆来源的肿瘤细胞的分化发展有关，也就是说，有一部分亚克隆来源的肿瘤细胞可能是含有某一种驱动基因，另一些还有另一种，有一部分是两者都有，甚至有一部分是两者都没有。我们用不同的检测手段证实了这一假设；

3， 肺腺癌的组织异质性非常高，这一点已得到广大研究者尤其是病理科研究者的认可，然而，大家并未意识到它的分子异质性也是很高的，意味着病理与分子的异质性是共存的，但这种共存目前尚无规律可循，尚需更多的研究来探索。

肿瘤资讯：肺腺癌的研究进展和治疗进展日新月异，从研究者的角度，您认为这项研究对于临床治疗会有哪些启示？
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蔡微菁博士：我们刚刚讲到，靶向药物可以给患者很大的收益，但是总生存时间的获益却仍不显著。所以在既往的研究中，我们把耐药机制的探索集中在二次突变或者信号分子的调控上面。而我们这个研究是向大家揭示异质性可能也是靶向药物耐药的一个很重要的机制之一。肿瘤的发生和发展是一个非常动态的过程，我们不能用临床上某一时间点对某一部位的一次活检来指导患者自始至终的整个治疗，这达不到精准治疗的要求，患者也达不到最大的获益。所以，我们了解到它存在动态异质性，异质性跟动态发展有关，也就是不同亚克隆来源的肿瘤细胞有不同的分化发展过程，在治疗选择和微环境改变的情况下，它有可能此消彼长，新优势生长的克隆亚群对靶向药物耐药，提示临床上可能还是需要多点活检或多次活检，不能用某一时间段的活检来指导整个治疗过程。这是本研究的主要提示。

除此之外，双驱动越来越多的被诊断出，而此类患者的治疗方式却仍无定论。我们的研究为此类患者的治疗提供了一定的理论基础，而其应用于临床仍需后续研究证实。药物的叠加势必带来副作用的叠加，这都需要临床实验来确定。
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最后，本研究提示我们，肿瘤的复杂程度不可小觑。在抗击肿瘤的过程中，我们需要考虑得更为全面，研究得更为深入。而我们所做的也只是抛砖引玉，仅仅揭示了肿瘤异质性的冰山一角。
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肿瘤资讯： 在您的研究中，涉及大量的标本检测工作，包括对于组织标本的微切割，能谈谈看您认为在进行这项研究的过程中，您遇到的最大困难吗？您是如何克服这些困难的？
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3 r8 ?* b5 }" D2 P蔡微菁博士：我们的研究是在组织异质性的基础上假设分子异质性的存在，最大的困难在于研究的实验设计。在我的导师周彩存教授的指导下，整个研究的设计与执行都走向了非常正确的方向。除了研究设计以外，最大的困难是涉及的样本的显微微切割。因为本研究需要我们要在显微镜的直视下，在区分腺癌亚型的情况下进行区域的分割，区别于传统的显微微切割，我们的切片厚度只能是传统的一半；但是，另一方面，我们又要保证切割到的肿瘤细胞足够多，它的生长形式足够单一，以便我们进行下一步的分析和检测，做到这两点的平衡还是很难的。为了要精确地掌握这一点，我们历经了无数次预实验和无数次失败才掌握这一点，非常熟练掌握了之后再进行有效的切割。这个过程当中，病理科的林冬梅教授对我们的帮助非常大，她对我们的指导，对于病理切片精确的读片，是对我们的实验能够进行和完成非常重要的一个保障。她的工作在本研究中起到了不可或缺的作用。

& S& f: x4 @# g- M( b" o肿瘤资讯： 如果有其他学者也在从事肺癌的转化研究，希望您给到1-2点建议的话，您会做什么样的建议？
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蔡微菁博士：这个研究的过程告诉我们，研究不是独立存在的，而是相互关联。就像本研究即建立在我们前期对融合基因的一系列探索之上。不断地遇到的问题，才会不断地提出新的假设进而去验证。所以我很想和研究的同行分享一点：研究需要专一，在一条道路上比较专注地，由浅入深地，把自己的东西做好，就是要专心致志地做自己的东西，不能急于求成，不能一口气吃成胖子，这是一个很漫长的过程。新的发现势必建立在旧的基础之上。即使我们现在所取得的成果也是建立在无数次的失败与探索之上，许多前人对于双突变以及异质性的研究也对我们很有指导意义。我们的研究也是为今后的人提供了基础和参考，供人超越，研究也是一种传承。

FDA否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请
& s8 \) I  ?: L3 m! ^摘 要：近期 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EG

近期 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EGFR T790M 突变患者的两项研究的数据进行了 pooled 分析。结果总缓解率远低于该药之前所宣称的53%，同时存在更多更为严重的不良事件，包括较高的高血糖和 QT 间期延长发生率。小组认为该药应在 FDA 最后决定确定以前，提交随机 Ⅲ 期试验 TIGER-3 研究的结果。医脉通报道。

) h& }/ I" Y/ a% S( t近期，FDA 肿瘤药物顾问委员会（ODAC）以12：1的投票结果，否决了 rociletinib 用于 EGFR 靶向治疗经治的转移性 EGFR T790M 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的快速审批。
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- }! b4 i; J2 _/ J: C委员会小组对早期试验 CO-1686-008（TIGER-X）研究和 CO-1686-019（TIGER-2）研究进行了 pooled 分析，考察了该药的有效性和安全性证据，是否足以支持这个三代 EGFR 抑制剂通过快速审批。除了最终的投票否决结果外，小组还建议应在 FDA 确定最终审批决策前提交随机 Ⅲ 期试验 CO-1686-020（TIGER-3）研究的结果。

开放标签的国际性试验 TIGER-3 研究在接受过 EGFR-TKI 和含铂两药化疗并发生进展的 EGFR 阳性 NSCLC 患者中，对 rociletinib 与单药化疗（培美曲塞、多西他赛或吉西他滨）的疗效进行了比较。
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目前的日程表显示，FDA 关于 rociletinib 的最终审批决定将于2016年6月28日确定。

6 W) a) q2 v3 d9 D0 [  [“快速审批的要求是该方案比现有治疗更优越，但我目前并没有看到有足够的数据证明这一点”，小组的主席，Johns Hopkins 大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的肿瘤科教授 Deborah K. Armstrong 博士解释道。

“还有太多问题没有答案，仍需解决。我同样也在担心 TIGER-3 研究能否解决所有必要的问题”，美国国家研究院（NCI）的高级研究员，药学博士 William Figg 补充道。
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- S. s. L) J" H- ]8 u. P这项纳入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究的 pooled 分析的结果显示，接受 rociletinib （剂量范围：500-750mg 一天两次）的325位 EGFR-T790M 转移性 NSCLC 患者的总体缓解率（ORR）为30.2%（95%CI 25.2-35.5）。接受 625mg 剂量（n=170）和 500mg 剂量（n=79）的患者，ORR 分别为32%（95%CI 25-40）和23%（95%CI 14-34），中位缓解持续时间分别为8.8个月和9.1个月。
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安全性方面，ODAC 小组的 pooled 分析纳入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究中的400位患者，患者接受的剂量分别为 500mg、625mg、750mg 或 1000mg 一天两次。

在最常见的全等级不良事件（AE）方面，发生率超过30%的 AE 有腹泻、高血糖、乏力、恶心、食欲下降，QT间期延长及呕吐。最常见3/4级 AE（超过10%）为高血糖和 QTc 延长。

51%患者发生减药，最常见原因为高血糖（22%）和 QTc 延长（11%）。57%患者发生剂量中断，最常见原因为高血糖（22%）、QTc 延长（10%）及恶心（10%）。11%患者发生 AE 导致的停药，最常见原因为 QTc 延长（2%）及肺炎（2%）。

47%患者发生严重 AE，最常见为恶性肿瘤进展（16%）、高血糖（8%）及肺炎（4%）。基线后测定值至少出现一次 QTc 超过500毫秒的患者有17%。1例尖端扭转型室速，2例猝死（分别发生于服药第4天和第13天）。
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- ]- Y6 f2 r1 P7 M( h: j) c* f起初 rociletinib 的滚动申请已于2015年7月完成，随后获得了 FDA 优先审核权。然而，在事先安排的90天审核会议上，TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究的缓解率的改变促使 FDA 要求进一步的数据。

1 \% N9 E$ |: ?+ s, D向 FDA 提交的 TIGER-X 和 TIGER-2 的早期数据显示，全部剂量水平的 T790M 突变患者（n=243）中，ORR 达到53%，疾病控制率达到 85%。
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TIGER-X 纳入了456位 EGFR 阳性的 NSCLC 患者，接受了4种剂量（500-1000mg）。患者中位年龄63岁，10%有糖尿病史，41%有中枢神经系统（CNS）转移。之前接受的治疗中位数为2线，44%患者接受过1种以上 TKI。
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6 H$ U4 t' `2 k1 p该研究数据截止至2015年4月27日，500mg 组和625mg 组中全部 T790M 突变患者（n=270）的中位无进展生存（PFS）时间为8.0个月。基线无 CNS 转移的患者，中位 PFS 为10.3个月。目前该公司并未公布进一步的 PFS 数据。
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$ P) d, w: R8 S" r, l8 _安全性分析方面，500mg 组最常见的全等级 AE 为高血糖（35%）、腹泻（33%）、乏力（29%）、食欲下降（15%）、肌肉痉挛（14%）、体重减轻（10%），及呕吐（8%）。
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% j( _# v2 g. U' S+ i# q* h  H2.5%患者出现3级 QTc 延长。500mg 组未出现间质性肺炎。2.5%患者出现 AE 导致的停药。

500mg 组3/4级糖尿病发生率为17%。为了控制这个问题，研究人员制定了一个检测血糖并在必要时给予口服胰岛素增敏剂的方案。在该方案实施之前，3/4级高血糖发生率为22%，而后来发生率降为8%。
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正在进行的单臂 Ⅱ 期试验 TIGER-2 研究正在考察 rociletinib 二线治疗 T790M 突变的 NSCLC 患者。
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在该类疾病治疗领域存在已获批的药物 osimertinib（AZD9291） 也是小组中一些专家投反对票的原因。2015年11月，FDA 通过了 osimertinib 的快速审批，用于治疗前线 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者。批准依据的证据来自于两项单臂研究的411位患者数据。其中 AURA 研究的 ORR 达到61%，AURA2 研究的 ORR 达到57%。

“一个无法回避的事实就是，osimertinib 已经通过了快速审批，并且表现出的毒性更低。因此我认为尚需更多数据”，小组成员之一，Mayo 诊所医学助理教授 Grzegorz S. Nowakowski 博士表示。
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4 \8 E& r& \* b6 E# K “目前已存在该领域其它方案所提供的风险-获益比。如果目前没有针对 T790M 阳性的 NSCLC 患者的药物，可能投票时我会非常纠结”，NCI 胸腔及胃肠道肿瘤科相关研究医生 Arun Rajan 博士如是说。
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1 B+ M$ c, K7 x小组中唯一投票，认为 FDA 应继续跟进审批程序，而不需要 TIGER-3 研究结果的专家是作为小组消费者代表的 Michele Orza 博士。他解释道：“我投赞成票时也感到十分勉强。只是我认为到2018/2019年（TIGER-3 研究的预计完成时间），需要等待的时间太久了。这不代表我会投票认为该药可以通过快速审批。目前有非常多的问题需要解决，并且我也没有信心认为完成了 TIGER-3 就能够回答所有小组认为应回答问题。但同时我所考虑的是，在这段期间可能会有患者能从该药获益。我们应当努力找出这类特定的患者群，并为这类患者提供快速审批。”
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