本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 2 w! v$ ]: o% ~) Z6 t g6 J u% a
6 ]# Y) Y; E% ~4 b* B' V达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明& k/ F5 F0 L/ X; t2 M
1简介8 ] [8 Z; Y6 t% d
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。, j" p: c5 j& F) Y) b" i
1.1分子结构式
) b ~! P; Q7 Y+ Q, I
% s8 E6 g7 E* C7 N9 j1.2分子量488.0* g" R3 a, U" D! z- a; k
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O8 |7 ]) E* t5 g5 j2 D
1.4临床药形态 游离碱* K! O6 {3 X3 I: G% w0 r
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
/ n( r- C8 D" f' H! l2剂量和给药方法
& j7 M) Q& e9 e, k& j   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。1 b7 |. H7 A# D, Q& G: Q
3 药代动力学
/ V: Q p2 y0 G( N- v+ R  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。4 Q4 `* F$ U6 I6 T }
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# Z2 s: F6 R% e: W" R- k, s4 非小细胞肺癌相关临床试验' k1 E; o/ b$ K- i
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）3 \3 i% W: h" S3 P8 ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=24 ^1 u7 q V7 T) `
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）: ]1 t& M' j, G) q5 o
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3* x, Q7 J# v5 b1 G i
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
/ g1 v `! u2 Q9 R7 S9 Y/ [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6" s: Y0 H( N; F
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束） p* C2 ^1 } Q) T7 |
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14) E8 d9 U6 g# j$ e! T6 z% V3 @
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors6 w5 h: t" V, d3 U
（1期临床，已结束）
4 w: x& i% C4 ], g1 k! @$ K4 u: phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
) J% R9 {7 n2 \ b) I+ L（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
: c, s9 |8 p- I/ X1 ?+ Chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 , J5 i( a$ z: |
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）% y! B1 M: s, a8 k: i
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31: D( x; {" W a s9 m# ]+ \
5 副作用和处理0 s0 }/ F J% k: K
5.1 副作用' `: L& J) g/ f, j5 P
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
9 ?; H; J& s0 V) s: G（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
4 i E7 o0 P; [3 |) i注：易蒙停的使用2 W% ?! T; ~$ h3 D: n$ s
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
3 P4 ^6 X& d) P# Y- Z# l7 u4 o' K若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
9 z& D J# D6 W+ h( V' {% l避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。 c" W0 q: E2 [' }, _- V/ e
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
( M: i+ q! M( Y& K2 H+ j- n其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
" J7 M4 W u6 ~（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。% i6 W% \- A c4 B; R, _
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
+ T4 ~/ W/ U2 J& p! _: K（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。; z# p: z% i' Y. U# ~& h
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。$ [( s7 c& }. Y: }; h6 |
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
- ]; e) e# \5 G# D$ x7 i（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。" ~, c% a, A5 S! `! e
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
; }4 t0 t- t3 F+ ~（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
' r4 @9 x% `: ]# |8 u: l2 C, d$ S（7）便秘：火龙果、杜密克等。
/ c& L b2 X, p4 b- w2 `9 v（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。 v, g/ V, R4 A5 I( @: u2 N& }
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。) d- H y: x% J. `: A2 q, i
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。& |8 ~- e) y' h. j! e
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。' h' j6 e# h: c
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。5 T# @5 S1 i1 n, y
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。% `0 L( f% y6 }8 H9 Z$ ^
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
6 G. [/ L; `1 c& p4 |3 P（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。, t4 e8 I( S+ [7 a) K% ?/ C
6药物相互作用5 @" G6 E5 b7 m
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
! k/ F- Y1 ~! A7 K, F, s1 z8 s强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
! d( }$ A4 \5 W+ {# @% U阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。9 H+ D; V: S% s
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：* P7 m8 D3 ?$ z$ ]
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
" d( x3 q. `. U5 x& g7 临床有效率
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