针对奥西替尼耐药：三类型EGFR四代药物研究现状整理.....

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本帖最后由希罗达于 2021-8-18 11:26 编辑

这里主要整理了针对EGFR/MET、HER3、C797S的代表药物的基本情况和临床研究情况，只是搬运整理，基本无个人观点输出；

1、Amivantamab（JNJ-6372）单药
Amivantamab是EGFR和MET双抗，已于2021年5月21日在美国上市（批准用于含铂化疗耐药后的EGFR 20ins治疗），目前为止的临床结果显示了其针对EGFR 20ins、c797s和MET以及各类EGFR敏感突变和罕见突变亚型的显著疗效，在此前I期针对EGFR 20ins的临床试验中客观缓解率（ORR）30%，疾病控制率（DCR）达到100%；

Amivantamab的主要作用机制：
1、阻断原发性及继发性EGFR和MET通道；阻断通道配体和受体结合抑制其激活的同时亦可降低EGFR和MET表达量使受体数量减少，并且能够通过抑制双靶点的磷酸化达到抑制下游信号通路激活的目的（且双抗结构或比简单联合的抗肿瘤水平更高，达到1+1>2的效果）；
2、抗体去岩藻糖的特性使抗体和FcrRIIIa结合更紧密，增强Fc介导的ADCC效应（简单说就是借助细胞毒性直接使肿瘤细胞失活）；
3、促进EGFR以及MET的内吞作用，并利用溶酶体使受体降解失活；
4、单核细胞和巨噬细胞的胞啃作用诱导的受体下调和抗肿瘤作用；
一句话概括就是，Amivantamab不仅可以在肿瘤增殖过程中的各个环节阻断其增殖，还可以直接杀死现有的肿瘤细胞；

Amivantamab目前为止针对EGFR 20ins（铂类耐药后）的单药临床数据：

表1

Amivantamab目前国内进行中的临床试验：

表2

临床试验的开展情况与申请途径可在[药物临床试验登记与信息公示平台]进行查询；

2、Amivantamab（JNJ-6372）联合Lazertinib（拉泽替尼）
Lazertinib是在奥西替尼基础上修改后的第三代EGFR络氨酸酶抑制剂，耐药机制与奥西替尼类似，因此个人推测在两者联合用药的方案中，Lazertinib是作为辅助Amivantinib的一部分（在后者的基础上结合EGFR形成共价键，并尝试处理Amivantinib的入脑问题，因而就联合用药而言其他奥西替尼同类型药物如国产阿美、伏美等或可替换[？]）；

Amivantamab联合Lazertinib治疗奥西替尼耐药目前为止的临床试验数据（实验对象全部使用过奥西替尼耐药，且几乎都为L858R和19del两种突变类型之一）：

表3

a. 针对EGFR Del 19或L858R奥西替尼耐药患者的临床数据疾病控制率（DCR）达96%；
b. 免疫组化分析呈现EGFR和MET高表达可能是识别潜在应答者的一种方法；
c. EGFR或MET耐药机制患者的各项数据均显著优于其他耐药机制患者，目前该联合方案的应用基本着眼于这两个方向；
d．Amivantamab目前已在美国上市，Lazertinib已在韩国上市，前者据本人了解可从香港购入，且有费用较低的临床版本，但整体而言费用仍相当高昂，后者目前应该只能从韩国购入，两种药物目前为止的总体可及性不高，所以还是优先考虑国内临床入组；

3、BLU-945单药
该药物主要针对的是奥西替尼耐药后出现的c797s继发性突变，目前仍处于临床前研究阶段，还未有效开展I/II期临床（于2021年6月30日开展），但此前的临床前研究显示其针对L858R、T790M/C797S的显著疗效，且入脑能力和耐受程度也都显示良好；

临床前研究中BLU-945与三种EGFR-TKI的IC50值对比：

表4

a. IC50可理解为药物针对某突变型的活性值（抑制该突变所需要的药物剂量），数值越大表明活性越低，相反的数值越小则活性越高；
b. 可以看到，BLU-945针对L858R/ex19del T790M和L858R/ex19del T790M/C797S三突变的活性都很高，针对L858R/T790M的活性甚至优于奥西替尼，但针对无T790M的EGFR突变活性相对较弱；
c. 此前的临床前研究中，BLU-945与其他EGFR药物（易瑞沙或奥西替尼）联合用药显示出较为显著的增效作用；
d. 目前的模型数据显示BLU-945的颅脑控制能力良好；
e. 该药物为小分子口服类，因此或可期待一下对应的原料药物可以较快出来；

针对C797S导致的奥西替尼耐药问题的在研药物还有CH7233163、EAI045、JBJ-04-125-02等等，其中CH7233163的体外研究显示对EGFR单激活突变（G719S、L861Q、ex19del、L858R）、EGFR双突变（ex19del/T790M、L858R/T790M）、EGFR三突变（ex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S）均敏感，并对野生EGFR型细胞显示出高度选择性（意味着毒副作用相对更小），是个人目前较为看好的针对C797S的四代药物。

4、U3-1402单药
EGFR突变NSCLC中存在HER3表达的比例高达80%，HER3是在肿瘤细胞表面与EGFR（HER1）并列的增殖通路，两种靶点药物之间不存在交叉耐药，因此研发HER3靶点药物针对EGFR耐药是可行思路，U3-1402便是其中一种，它是由HER3单抗Patritumab通过四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan（Dxd）偶联而成。
（拓扑异构酶I抑制剂是通过抑制拓扑异构酶I的产生来阻止癌细胞DNA的复制，达到阻止癌细胞增殖并使细胞凋亡的目的）

U3-1402的主要作用机制：
通过与肿瘤细胞表面过表达的HER3结合形成复合物，同时四肽连接子被溶酶体内的组织蛋白酶裂解，释放出Dxd，从而导致DNA损伤和细胞凋亡。

U3-1402针对经EGFR-TKI治疗的NSCLC患者I期临床数据（截至2020.9.24）：

表5

a. 有无脑转移病史对中位无进展生存期（PFS）并无影响，但会影响总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），但整体差距不大，换言之U3-1402的入脑效果还是可观的；
b. 就机制而言EGFR是否耐药似乎并不影响U3-1402的使用，后续或可期待一下一线/二线数据以及联合EGFR药物的使用情况；
c. 目前该药物暂未上市，且由于剂型限制估计也不会有原料，所以目前想用这个药物只能考虑进临床；