文：王川
小细胞肺癌与过去人们认识中的“癌中之王”胰腺癌一样，被界定为“难治性肿瘤”。小细胞肺癌占全部肺癌的 15%~20%，确诊小细胞肺癌后，5年生存率2%，尤其是广泛期小细胞肺癌，确诊5年后仍存活者微乎其微 。免疫治疗被评价为“对长久以来肿瘤标准治疗方式的一种颠覆性改变”，如今应用在小细胞肺癌治疗获得显著突破。
与癌共舞小肺工作室荣幸地采访到了江苏省肿瘤医院主任医师史美祺教授，请他和我们一起探讨真实世界小细胞肺癌免疫治疗。
专家介绍
史美祺 教授
江苏省肿瘤医院
主任医师
教授，硕士生导师
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗
参与过50余项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，获省卫生厅新技术引进二等奖二项
小细胞肺癌的治疗及预后是怎样的？
史教授介绍，“肺癌一般分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌在肺癌中所占比例约为15%-20%。因为病情的隐匿性，一旦确诊为广泛期小细胞肺癌，总体预后是非常差的。局限期的小细胞肺癌，我们一般采用放化疗同步或放化疗联合的方式进行治疗。在没有淋巴结转移的情况下，有些患者可以采用手术治疗，如果治疗得当，有些患者是可以治愈的。”
“30多年来，小细胞肺癌化疗方案EP方案，就是依托泊苷加上顺铂/卡铂一起治疗。”史教授说道“广泛期小细胞肺癌对于化疗比较敏感，一线治疗疗效可以达到60%甚至70%。但是它的PFS大概在5-6个月。一线治疗一旦失败，它的二线、三线治疗方案总体疗效很有限，而且有效持续时间也很短。这也是小细胞肺癌预后较差的原因之一。”
免疫治疗新方案出现，它的优势在里？
随着以CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在各瘤种中均取得了令人满意的效果，经过多次尝试，免疫治疗对小细胞肺癌的治疗也不负众望。
史教授说，“小细胞肺癌免疫治疗的出现是新突破，它可将患者的PFS较之前延长2-3个月。虽然小细胞肺癌不像非小细胞肺癌那样，每次新研究的突破能为患者带来3年、5年甚至更多的生存获益。但是这在小细胞肺癌治疗研究领域已经十分难得了。”
”2011年，免疫治疗药伊匹木单抗应用在黑色素瘤获得较好疗效后，2015年免疫治疗又在非小细胞肺癌二线治疗中取得成功，自此开启了免疫治疗在肺癌领域的新时代”史教授感慨道，“在2018年，免疫治疗终于在小细胞肺癌取得突破性进展，特别是广泛期小细胞肺癌。我们熟悉的现在临床已经应用的阿替利珠单抗+EP方案，它的临床结果基于IMpower133试验，IMpower133是近三十年来首个改变指南及临床实践的ES-SCLC一线免疫治疗方案。继2018年9月25日IMpower133研究发表于NEJM后，同年10月NCCN指南便对ES-SCLC一线治疗推荐做出同步更新。2019年，FDA和EMA先后批准阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗。2020年2月13日，阿替利珠单获得NMPA批准上市，惠及更多中国患者。”
“阿替利珠单抗治疗的患者，死亡风险降低了30%。一半患者存活超过1年，超过1/3的患者生存超过一年半。治疗1年，无疾病进展的患者生存期较单纯化疗翻倍，意味着降低了23%的疾病进展风险。1年后，阿替利珠单抗组持续缓解的患者比例是化疗组的3倍。这些数据显示免疫治疗新方案的疗效是很卓越的。”
小细胞肺癌免疫治疗的安全性如何？
阿替利珠单抗的上市，无疑为很多小细胞肺癌患者带来希望的“曙光”。而其安全性也是不得不考虑的一个重要问题。
“从数据上看，免疫治疗的安全性在小细胞肺癌中，与化疗相比，是更好的。”阿替利珠单抗治疗在整体人群中的疗效具有一致性，不管患者是男性还是女性，年老或是年轻，有没有脑转移或肝转移，都可在阿替利珠单抗治疗中获益 。免疫治疗，特别是单药免疫治疗用于患者，三级以上的不良事件在5%以下，基本上是化疗不良反应的五分之一。
1-2级为轻至中度毒性，一般无需住院，轻度毒性可继续使用免疫治疗；中度毒性需暂停使用免疫治疗，选择口服糖皮质激素治疗。若仅表现为皮肤或内分泌症状，可继续免疫治疗。3级以上毒性发生率较低，需住院治疗免疫治疗的不良反应，特别是严重的不良反应，如果发现不及时，对患者的危害是非常大的，尤其发生在人体重要的器官，比如脑、肺、心脏等。虽然发生概率只有1-2%，一旦发生，也是致命的。”
史教授说道，“目前应用于临床的几种免疫治疗药物中，PD-L1的不良反应发生率最低，特别是免疫相关性肺炎，明显低于PD-1抑制剂。总体而言，中国人群使用免疫治疗的安全性良好，大部分的治疗相关不良反应为轻到中度。不过因为其危险性，我们要加大教育，包括医生、护士及患者，只有大家都掌握免疫治疗的不良反应，那么免疫治疗的安全性能够得到更大的保障。”
随访也是小细胞肺癌的关键环节
史教授从事临床工作多年，就随访这一环节，他和我们分享道，“作为临床医生，对患者的随访，是非常重要的。
随访的重要性有以下几个方面，
第一，患者治疗回家后，医生需要和患者保持联系。因为有些不良反应的发生是滞后的，也许是一星期，也许是一个月。如果医生不对其进行随访跟踪，及时掌握患者的变化，患者一旦发生不良反应，对患者会造成很大的危害甚至造成疾病的恶化。
第二，患者对于不良反应的应对，可能由于知识的匮乏，会导致患者认为这是理所应当发生的选择不去处理，也会有些患者认为这是肿瘤的进展而自行采取一些措施，导致不良后果。持续的随访可以尽可能避免以上两种情况的发生。
第三，医生可以通过随访患者，可以做到一个较好的医患互动，在临床用药上根据沟通反馈进行经验总结，不断完善用药方案，可以更精准实施对患者的后续治疗，也可以使更多其他就诊的患者逐步获益。
第四，站在患者的角度，持续的随访也能让患者感受到医生不仅仅在治疗他的疾病，也在关心着体现更多人文关怀。令他有更加温暖的感觉，在治疗上也更有信心。”
慈善赠药，使更多患者获益
为了更好地提高广泛期小细胞肺癌的病人初诊初治，现在小细胞肺癌患者有更多的治疗选择后，企业和社会有也提供了慈善政策，不仅减轻了患者的经济负担，也帮助患者提高了用药可及率。
自3月份“慈善赠药”活动启动后，史教授及同事已为11位小细胞肺癌患者募得药品，其中有10位病人已经获得显著疗效，另一位病人达到稳定疗效。免疫治疗新方案对于患者的疗效是一个非常大的提升。
另外，从经济上看，慈善赠药也很大程度地减轻了患者的压力。史教授说，“因为我们知道，如果由患者自己来支付这个免疫治疗药物的话，这无疑是个巨大的负担。很多患者在接受慈善赠药后难以言说自己的感激之情，他们不仅用上了最先进的治疗药物，在安全性上也得了到很好地保障，基本上目前还没有患者表现出不可耐受的不良反应。”
小结
临床医生一般会根据小细胞肺癌患者的肿瘤类别、病理类型、患者状态、疾病发展的阶段、治疗的目的、治疗的费用，以及最新的循证医学证据等各种信息进行综合考虑，给我们一个合适的治疗建议。史教授用他平实的语言为我们讲述着真实世界免疫治疗以及小细胞肺癌治疗的各个环节的重要性，相信未来小细胞肺癌治疗方案不断出新，给患者带来更多长存希望。
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