* c1 W" d, D, [! ]7 {- P1 Y2 s/ q: x' L' u" v; S) d0 Y# m
! g( ~% o' s, J原创 与癌共舞3 {& g \# D0 J5 ]! S5 `, I
6 c7 X# n/ Q4 K! n& H3 S L; n* n Q0 d' I% e3 w
/ k y5 `/ \* H* i$ I& U9 D: U" }$ ?3 A- e
' b. I9 c5 C+ ~8 Q' p" g* M0 t0 [0 n2 m, l; e6 r
- _: }' o- @8 |
% H2 X% ~0 t& `' a% q/ h/ [2 e' t5 w3 |) V" ~, @
0 S6 Z2 S6 b9 Z4 U: O# | N( n8 U7 @9 S
: p4 |! }. r9 o$ }) D) b近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。
8 B- r7 e/ { t8 D* a4 s) Y
$ ^' D2 t: L0 N0 X8 E- O3 b
; O, k! z8 R" e9 e: l4 `
1 J/ b* I7 g* ~3 d# y4 a
6 z) l% F2 C6 K- \1 v3 J在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。) B' p. c" z+ C1 Q; q F
T& H, A Y4 x, j( I' @我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。
1 z5 H" z5 ]9 D4 s
如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？
9 |& q3 Q- N, y% I! W
8 ?3 w- u( _$ c为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。
7 q- r0 {9 s4 T# ~. p
% `+ s2 L: P8 w. @他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。
: V8 |! e2 h# P6 a% d
1 h: F( x7 y5 I1 e3 ^' {
4 D9 z O! i% A) _5 Q
% z9 f! q7 F5 a0 x q$ y: e5 T- A" o5 n. d, a- B/ H
肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加
- [4 }( e) H/ C4 u4 g1 K
不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。
% f- p* @3 y. U6 ]3 H在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。
: f0 d n- B9 F; |5 z) w; `4 y) q' ^
他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。
7 j- X& F- x5 a+ a X* G' D" X2 I
而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。
' ~. d1 }/ e- Y, V0 J `
除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。
' `- [1 l; J- L4 Q: ^4 m; B研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。
B, V5 z9 k3 X h那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。
( r' T+ H% c9 M5 X( b经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。
/ U" M9 |0 b3 {- p P$ ]
3 Q: S3 ]# z( c) i" V& h1 ~; n( C
4 k* Z# d8 ?- G/ W
9 Q' N3 z( [/ }2 s) e9 ]; }2 t3 l& \
7 ]& @; K8 T0 R. f
最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。
/ z) a) T$ e/ j# v/ ^, q然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。
- B) c8 `( z4 p4 m5 d他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。
6 C: s9 V8 {6 J4 l9 Z( n0 e5 ~3 [# |结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。
; E, |* B' u# ^5 V8 l, _
, k( |6 M8 p: y
0 H- f4 ?( S& z" X. }
; t6 r/ A, Q4 i
, Y! I! w8 |. ^8 B& _' ^& \0 J1 `1 h/ ]+ V. P4 q+ Z
这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。
2 t5 K" C5 E) k1 C! q+ t
1 K ]: h2 M) P
- I% n# ~( ~+ x$ n0 ^, u( ?
2 W2 K. E p8 Y, b% |% F5 K
5 r+ @0 d8 b8 v: y/ j
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
