“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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本文作者：Vv

关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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免疫

疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量

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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环

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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的

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3 L* c$ s( O% ~4 R应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。

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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

/ L' `( B7 Z, e# j, N
1 B, d2 s! n1 Q8 c  T! i, K良事件(IRAEs)。

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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激



时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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% z% q" ^2 ~5 v. z( e# Z免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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/ z9 `. b# @2 ~! ~. l4 y免疫治疗过程中的重要提示作用。

病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

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一线治疗方案：国产免疫+化疗
3 x. W9 u; F* q; Q0 w& k
! R1 x. n4 Y/ y% h1 w( B

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气


促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


9 t# g4 Z  X# Z, F$ N. Z! K6 H+ H常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又


经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。

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病例二

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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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3 G. \; b# i( A( H

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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# b+ H/ b- r0 L4 e& \液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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) i  y1 w- \- _3 y# a6 z7 K渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
* f0 R6 w' w; I
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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8 V- v. W2 b0 t部重度感染患者不幸离世。

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病例三

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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；

! k2 w( a- V- g7 p二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
/ ?; V8 [* h, w5 R/ y2 Y* Q; g; v。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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9 V, T! j+ Z, n! ]# e3 G+ p% F时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像

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学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四

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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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L1>50%+
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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& o) y% n- @& U' Z9 u- |- D; x
- T. o3 f1 A% Z4 k. ~4 f" k状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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缩小。
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病例五

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; N0 _( g# x4 B% O/ ~  o

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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一线方案：白紫+卡铂+K药
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' P' B! c) x, b0 T. T7 }
, J$ Z5 `0 E$ r。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间

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抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。





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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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缩，近乎CR。
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，


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* u' |' P7 X+ _5 \) ?2 w! C可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。


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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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+ @6 y0 C0 b8 I9 ?& |到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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8 q& D5 J) e  Q0 v+ N痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
7 A+ u) J; Q% _
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

. u- ^5 u: R6 k6 c6 f+ V. p; Y+ ]

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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1 p% P& a8 d) [3 j; O缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。



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) N( i3 \: R& ?. S# B, d

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
, f2 O& c+ i4 v$ c* ]6 i7 W3 E% c

3 Q, K' ~( u+ H: J, _9 B高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

4 f" O* i  b$ u% @( E! y程。
, C- a% }, Z. {' E( L

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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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" i! @' u5 F, W, F$ l也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

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6 N* |6 n+ n3 X; J  x' }/ ~1 m. v% i+ l疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
8 X$ _+ \7 j0 q' ~

! r+ P( w* c; O并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到


9 L& l: A' `0 k标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
2 C0 o6 {. {" k
9 ?$ T; l% y2 M1 x! v7 Z. b
, o( s" W" O) p8 Z% E6 A疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
. d, i8 W1 i& r( E

参考文献：
9 G% N4 _6 ?& P. G9 L+ y

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
1 @  d4 q" p. _# `; o

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

' d, C' ^- k" P# `6 u6 k2 P

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
1 G/ I4 l/ ?$ S, R
: T7 [9 e8 h, h* F3 @) ^
. ]8 D( M/ g! {- e7 s' o& f+ {% Aassociated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

2 G; e( P  J3 J0 y" [1 e) J% L

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
, p! U- m, T  b
( z$ W6 S4 n# Q
Vol.22, No.10
$ S  E# V3 `2 r2 f- h2 }6 F5 r

6 r: T: c$ B$ R7 s/ D$ Z  @) Q

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
. Q  I' l7 B7 J+ ]
2 h( @; Q  c/ [
4 Q$ H  o/ k8 s0 ?! z  Y2 _( |
1 P8 C" z# _' D: \8 e  Dreactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study


shows.medpagetoday.December 06, 2019.

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
; a3 ]7 m# e8 c. s( \; S8 U
- \% {( t0 E: j, A

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
- n# _" X1 J, @/ v

0 x2 m: q8 ?. n2 `+ Y' D8 D( q/ `

免责声明：
0 n0 s! @3 y* o6 L, |7 I- A7 f
* ?* t$ f3 o# d! `, \7 Z6 j+ F

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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证据和治疗依据。

; h' ]" Z. m& o3 Z% J

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
* @0 h+ B2 e: o2 v5 y我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

' d6 ?4 G" g0 u. Y7 g& `口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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