“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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  m: w( i9 W2 N3 C# V; U与爱共舞论坛01-21 21:46

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4 Q$ w4 w- P, L

本文作者：Vv
1 t( A$ L, X, H- d* F

关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
9 Y( n$ W7 _6 E, l7 o! n9 ?
2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

! E6 b) j9 r8 N* R( I免疫

疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎


症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。


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( K! A- R  w* t1 L) F1 k

. Y6 c2 a9 Q' J2 y% Y

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) H3 M) ?% ^/ Q& I5 t

免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
* l+ B4 J) N& Q6 f& h


! r& c. m" G8 a7 p& |的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环

$ p# r+ t( a  H3 w. b5 e
! ]1 ]' g4 [( h# T0 m境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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" I. O" w6 k, J' J. R
& V. a8 k; B. y- n( d2 Q7 \应答。
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& O6 R, U, ]* b6 @

- `; [, K. H. d, i% c( }( f                               
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3 ~* S. Y1 X$ q+ g) d

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2

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$ I2 o% ?: `% d+ R; J# v. b' Y结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除

$ M0 l( S* Z0 n* Z! }1 b
0 Y4 ]$ A  W' d8 `( i活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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' e3 ~" G; ]. J% L( W  u

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) B+ t4 y1 Z! _* X7 K6 N

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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5 M# P/ g: ^* ]
9 Q4 X4 T: L' O攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不


4 A) k) y% E! j/ f良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激



时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，

. A) h5 r( I* |( `

免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在

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! @% F+ R. `; m8 E免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一
3 D' f  L/ u0 L  A# j  z; a

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

: ?1 S; |) j! [! i0 }

一线治疗方案：国产免疫+化疗

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气


促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
3 l# v- [, F3 B/ m' L+ o6 o! b
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常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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! q, z3 I! n4 {/ o经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。
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病例二
$ Z( A9 [" C5 N

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+


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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
. E; h+ n2 T1 D0 ^' G  C

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

- H* A1 _" Q& z液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

4 h' v: d; d, X1 t叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
2 f/ x  h1 S9 q7 D1 Z
4 e! r; v# a: O' H2 K, i6 X渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
, k& C7 o, f! R( X& T7 W
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

部重度感染患者不幸离世。


! ~4 ?" i, L6 n' V2 C1 P

病例三
- R/ k( C8 x* U+ W5 p
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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1 Q3 M* u- o: r6 Q7 l

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
; E" x( ?4 u# f3 i* ^: a' W
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

: j0 j  h7 I& T

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同


时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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, o" f8 L4 Y4 y2 @( l; |- G, t, Z
5 N/ {- W/ O# l: ]8 {2 @学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四

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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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# V7 O3 U9 H9 T) KL1>50%+

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; {9 K, ?& L/ s- C% o

一线方案：卡博替尼；

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二线方案：PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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' `* l7 c9 Q' q! b' L8 I# j
6 \- f. y5 t! [) X8 h状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显


- U4 c( y" ]) Z) H# l: U+ `$ g缩小。
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' Y. E- p9 `# a6 Q

病例五
. ~8 }' v9 I! n: A

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
: d2 g4 q3 y; \7 i
. o' I8 x) f1 E' \

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一线方案：白紫+卡铂+K药

* S' r9 Z0 n, Q/ J5 L
! R7 T8 A# R: H. q4 w8 [4 P。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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+ I! W/ W9 t4 y+ I
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白

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: S; F& ~6 I' Z. w13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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, Y2 s9 A- E  }  g$ `& `- K- P

6 Z1 `' m( L+ F2 b6 l3 m- C抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。

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) @$ I- C0 i, ^8 J% x' H

                               
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, C# L/ \8 M4 H! f( x  l9 J  Z/ H, ~
$ K# q+ W; q" b8 n/ z

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退



缩，近乎CR。



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# y" u$ k5 M8 t/ g9 H4 L

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
. V+ `$ M3 w5 Z! b5 }# ]" L

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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

: U; r% I. Z$ D- |+ S到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
" d! _4 e( ^, d( N
" `. H0 d9 a# d4 S
痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

, [2 }% }+ \# @+ R1 D$ Y+ q* ?漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
  Z4 i( Q4 x! k
+ P/ \, d/ r- E  R9 j0 I

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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  j; K7 Q0 o/ s4 h! R
8 u6 w, k2 z+ E* F0 _6 {缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。

, ?9 _1 }/ ?9 a! [& ]. a4 D4 e
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0 y' R  i' c" C7 L5 n- w/ |( z- m

                               
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; r1 @; B+ G2 s" y* ~: ?

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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2 v3 d" n5 F1 F
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

* F; [6 l, A" ^' N5 L2 \
" c  A5 K  `0 ]高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

程。

) o/ {1 I! o5 }3 n+ o

                               
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，

8 I% i  G+ _. ^9 L7 w( D8 g  Y


. K5 F, @+ D5 ~9 h- I+ E' L2 n也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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: v  O. W/ _% l' E; Z2 x! `疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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2 J* V* w' n, M标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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# a' p) F: T$ v8 j) X
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
3 X+ c$ ?) Y* f, n8 R9 ^

) \9 s% Z5 H4 m! @. n6 H2 X8 N

参考文献：
2 ^+ A# M  ~% e/ h

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

. D/ T! t/ I! R

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
3 X1 t& p3 i$ P
( O8 T9 Z1 i0 U" u' |

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
' W3 m% R4 R- ^( u( H" X7 F& n

associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

1 s. Z# ~( P3 ~9 _5 i6 n4 }

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
0 _% A% B* s9 r) B7 e' d/ N1 l
' I* J$ c. Q* O3 a  F0 o- ~: l
Vol.22, No.10
+ H* v% o$ M2 p1 j8 G, s2 P2 C
, `* B5 y- a; h' B4 R) L
- X1 o( P0 |6 i8 U$ M& s

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
0 T) H, j% @4 [- D+ I! M
2 Y5 A; ^+ M, B& r; d; S

7 Q+ r& H% w9 ~& ^reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study

5 [) D9 j  X3 h) W) ~$ A
shows.medpagetoday.December 06, 2019.

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

免责声明：

+ C0 l  k0 L& Q* r1 V& x. s

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床



证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

9 {1 k' K% }% l  |请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

5 F# V" k0 Y% y口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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