（已结束）评价CS1001 在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征

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评价CS1001在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、抗肿瘤疗效的多中心、Ia/Ib 期、开放性、多剂量给药的剂量探索和扩展研究评估

实验背景
研究药物
在本研究方案中，研究药物为 CS1001。
研究药物须根据国家法规储存在安全的地方，并符合方案规定的温度、湿度、光照等储存条件。由研究者负责确保研究药物仅被分发给研究受试者。研究用药仅可根据国家法规规定、由授权人员通过官方研究中心进行发放。

入选标准
1. 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署 ICF；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2. 年龄：18至 75 岁（含界值），男女均可。
3. 入组受试者必须有经组织学或细胞学确认（Ib 期队列 3 肝癌入组标准详见下列描述）的晚期或转移性肿瘤（不能切除），未接受过标准治疗，或标准治疗失败，没有标准治疗或者受试者拒绝标准治疗：
Ia 期：晚期实体瘤受试者或淋巴瘤受试者，入组受试者的肿瘤特性参考但不限于下列 Ib 期肿瘤类型；
Ib 期：特定原发肿瘤类型的受试者：

4.  ECOG评分体能状态为 0或 1的受试者。
5.  根据 RECIST v1.1（实体瘤），受试者至少存在一个既往未经局部治疗的可测量病灶[不接受仅骨转移或仅中枢神经系统（CNS）转移作为可测量病灶]；或根据 Lugano 2014 标准（淋巴瘤）受试者至少有一个可评价或可测量病灶。
注意：对于淋巴瘤，受试者必须存在至少一个可测量病灶，即  ≥ 1  个结节病灶（最长径径 > 1.5 cm ），或者  ≥ 1  个结外病灶（最长径 > 1.0 cm ，如肝脏结节病灶）；或者至少即有可评价病灶，即 PET/CT  检查显示淋巴结或结外局部摄取高于肝脏且特征符合淋巴
瘤表现。
6.  受试者需提供用于生物标记物分析的肿瘤组织样本。样本可以是经福尔马林固定-石蜡包埋处理的肿瘤样本[10张未染色切片（适用于 Ia期入组前已确认存在 MSI-H或 dMMR的受试者及 Ib期队列 4的受试者）或 7张未染色切片（适用于其他受试者）；如果医学监查员批准，可提交少于指定数目的未染色切片]，如果无存档的肿瘤组织样本，则受试者必须愿意在开始治疗前 42 天内进行肿瘤病灶活组织检查，以获得相应肿瘤样本（获取标本的数量根据活检情况决定）。
7.  至少 3 个月的预期生存期，可对安全、有效性资料进行随访。
8.  受试者如过去曾接受过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应恢复至基线水平（除残留
的脱发效应之外）或 CTCAE v4.03等级评分≤ 1级后才可入组。
9.  足够的器官及骨髓功能，无严重的造血功能异常及心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷
（在使用研究药物前 14 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持。）：
a) ANC ≥ 1.5×10 9 /L；
b) 血小板 ≥ 100×10 9 /L； Ib 期：对于 HCC 受试者，血小板 ≥ 80×10 9 /L；
c) 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
d) 血清肌酐 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN），肌酐清除率 > 60 mL/min（依据 Cockcroft-Gault 公式估算）可入组（注：仅当血清肌酐高于正常值参考范围上限的 1.5 倍时需要确认肌酐清除率）；
e) 血清总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN（不包括 Ib 期 ESCC≥2L 的受试者， ESCC≥2L 的受试者相关标准详见相应入组标准）；
f) Ia 期：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 2.5倍 ULN；Ib 期（不包括 Ib 期 ESCC≥2L 的受试者， ESCC≥2L 的受试者相关标准详见相应入组标准）：AST、ALT ≤ 2.5倍 ULN；对于肝癌或肝转移受试者，AST、ALT ≤5 倍 ULN；
g) 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT） ≤ 1.5倍 ULN。
10. 育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣应同意从签署 ICF 开始直至使用最后一剂研究药物后 6个月内采取有效的避孕措施。

排除标准
1.  已知患有原发性 CNS 肿瘤，或脑膜转移受试者，或不稳定性 CNS 转移受试者（在开始研究治疗前 4 周内有症状、需要激素治疗，或没有影像学证据表明病灶稳定超过 4周）。
2.  患有活动性、或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎、银屑病，等）或风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的受试者。但允许患以下疾病的受试者进一步入组筛选：I 型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者。
3.  在研究药物给药前 14 天内因某种状况需接受糖皮质激素（强的松 > 10 mg/天或等价剂量的其它同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的受试者。
注意：在无活动性自身免疫疾病时，允许使用强的松或同等药物剂量  ≤ 10 mg/ 天的肾上腺药物替代给药；允许受试者使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激≤ 素治疗（全身吸收程度极低）；允许短期（≤ 7  天）使用糖皮质激素进行预防治疗（例如造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如，接触性过敏原所致迟发型超敏反应）。
4.  Ib 期受试者在过去 5 年内患有其它恶性肿瘤，经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌，乳腺原位癌和宫颈原位癌除外。
5.  开始研究治疗前 14 天接受过全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子）等。
6.  开始研究治疗前 28 天内进行过重大手术，或根治性放射治疗，或前 14 天内进行过姑息性放射治疗，或 56 天内使用过放射药剂（锶、钐等）（不包括 Ib 期 NSCLC 受试者，NSCLC 受试者相关标准详见相应入组标准）。
7.  开始研究治疗前 7天内接受过中草药或中成药治疗。
8.  曾患间质性肺病、化学性肺炎、过敏性肺炎、结缔组织病肺炎、肺纤维化、急性肺部疾病等（由放疗诱发的局部间质性肺炎除外），或未控制的系统性疾病，包括糖尿病、高血压等。
9.  已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒感染病史的受试者。
10. 慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者（不包括 Ib 期 HCC 受试者， HCC 受试者相关标准详见相应入组标准）。筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者，必须在进一步通过乙型肝炎病毒（HBV）DNA 滴度检测（不得高于 1000拷贝[cps]/mL或 200 IU/mL）和 HCV RNA检测（超过测定法的检测下限），在排除了需接受治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染之后，方可入组试验。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝（DNA滴度不得高于1000拷贝[cps]/mL或200IU/mL）和已治愈的丙肝受试者可以入组。
11. 活动性肺结核病受试者。
12. 开始研究治疗前 2周内出现任何需要系统性全身治疗的活动性感染。
13. 曾接受过实体器官移植者。
14. 曾接受过任何靶向 T 细胞共调控蛋白（免疫检查点）的抗体/药物[包括抗程序性死亡因子-1（PD-1）、PD-L1 等]治疗的受试者。
15. 曾接受免疫治疗出现 irAE等级≥ 3级者。
16. 已知对单抗有严重过敏反应者（CTCAE v4.03 分级大于 3 级），及有不受控制的过敏性哮喘病史的受试者。
17. 妊娠期或哺乳期女性；不愿采取适当避孕措施的男性或女性；育龄期女性须于筛选期接受妊娠试验。
18. 已知有酗酒或药物滥用史者。
19. 患有重大心血管疾病者（如：充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、房颤、心律失常，等）：入选前 6 个月内发生急性心肌梗死、不稳定心绞痛、中风、或短暂性缺血性发作等疾病史，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为 2 级以上（含 2 级）的充血性心力衰竭；左心室射血分数（LVEF） < 50%；及患有以下心脏疾病的受试者：
a) 筛选期心电图（ECG）QTc 间期 > 480 msec（QTc间期以 Fridericia 公式计算）；
b) 右束支传导阻滞 + 左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞；
c) 先天性长 QT 综合征的受试者；
d) 患有室性快速性心律失常或具有该病史的受试者；
e) 具有明显临床意义的心动过缓（< 50 次/分）；
f) 使用心脏起搏器的受试者；
g) 其它具有明显临床意义的心脏病受试者。
20. 开始研究治疗前 4 周内存在不能控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（注意：允许存在仅可通过影像学检查发现的少量腹水）。
21. 有精神病史者。
22. 无行为能力者或限制行为能力者。
23. 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及 AE 的解释造成混淆的。
24. Ia 期及 Ib 期，特定肿瘤受试者还需要排除：