那些年医学界探索过的延缓靶向药耐药方案

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本帖最后由 keenman 于 2018-10-16 14:24 编辑

以前有论坛老病友发帖感慨过，“吃易瑞沙有效的日子，是个高兴得想哭的阶段”，每个正在服用靶向药的病友，心中都有一个愿望，能让靶向药的耐药来得越晚越好，如何延缓靶向药的耐药也成为摆在药物研发人员及临床医学工作者面前的一个非常重要的课题。过去的这些年，有很多种靶向药联合使用方案，目的就是要延缓靶向药的耐药到来。汇总下来，大致有这么几种比较靠谱的联合用药延缓靶向药耐药的方案
一.联合辛伐他汀

1.辛伐他汀适应症
（1）高胆固醇血症
对于原发性高胆固醇血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。在高胆固醇血症和高甘油三酯血症并存而以高胆固醇血症为主的患者，辛伐他汀可降低胆固醇水平。
（2）冠心病
对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，辛伐他汀适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术 (冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术) 的几率；延缓冠状动脉粥样硬化的进展，包括减少新病灶及全堵塞的形成。
2.辛伐他汀联合靶向药机理
体外实验表明，吉非替尼加辛伐他汀加强T790M中附属凋亡蛋白酶的凋亡。辛伐他汀也强抑制AKT活性，导致连环蛋白活性及其靶向生存蛋白和周期蛋白1的表达被抑制。总之，辛伐他汀通过AKT/β-catenin通路下调生存蛋白和诱导凋亡克服TKI的耐药。（Effect of simvastatin on the resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in a non-small cell lung cancer with the T790M mutation of EGFR ，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24631288）（EGFR-PI3K-PDK1 pathway regulates YAP signaling in hepatocellular carcinoma: the mechanism and its implications in targeted therapy，H. Xia, X. Dai, H. Yu et al Cell Death & Disease, volume, 9, Article number: 269 (2018) https://www.nature.com/articles/s41419-018-0302-x ）
J. Lin, N. Ezer, K. Sigel et al, Lung Cancer 2016 September ; 99: 137–142. doi:10.1016/j.lungcan.2016.07.006 分析了四期非小细胞肺癌患者同时使用和不使用他汀类药物的历史数据，发现使用他汀类药物的患者中位生存期为7个月，长于不使用的4个月。见图一。

他汀联合靶向药PFS

上图为四期非小细胞肺癌患者的回顾性数据，患者年龄大于65岁，联合他汀类药物对于非小肺癌病人的抗肿瘤效果。
目前他汀类药物联合靶向药延缓耐药只有体外数据，或者是回顾性的数据，并没有大样本的临床数据证据。他汀药联合靶向药是否能延缓耐药，尚无充分的临床证据。但从上图的数据可以得到，老年晚期肺癌病人使用他汀类药物至少没有负面效果。病人在临床症状稳定的情况下，可以考虑尝试联合辛伐他汀。
3. 辛伐他汀联合应用可能的副作用
辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中，与药物有关的发生率 1% 的不良反应有腹痛、便秘、胃肠胀气，发生率在 0.5%-0.9% 的不良反应有疲乏无力、头痛。肌病的报道很罕见。
二.联合二甲双胍

1.二甲双胍适用症
用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生。本品可与磺脲类口服降血糖药合用，具协同作用。
2.二甲双胍联合靶向药机理
（1）二甲双胍阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT）
第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究，发现二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT），研究结果于2014年4月发表于国际学术期刊《Plos one》（PLoS One. 2014;9(4):e95884. ，IF：3.5）
二甲双胍与EGFR-TKI联用，可显著逆转TKI耐药细胞的耐药性，抑制其增殖，并减弱其侵袭。进一步机制研究发现，IL-6体外刺激可使得TKI敏感细胞株发生耐药及上皮间叶转化（EMT），而二甲双胍可成功逆转IL-6引起的TKI耐药；进一步的体内试验证实，二甲双胍联合EGFR-TKI可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长，延长动物存活。该研究结果于2014年5月发表于国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》（Clin Cancer Res 2014; 20 (10): 2714-26，IF：8.19）
（2）降低天冬氨酸水平，抑制肿瘤增殖速度
麻省理工学院在《自然细胞生物学》上发表的两篇论文， L. Sullivan, A. Luengo, L. Danai, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth, Nature Cell Biology, 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29941931
J. Garcia-Bermudez, L. Baudrier, K. La et al. Aspartate is a limiting metabolite for cancer cell proliferation under hypoxia and in tumours. [J].Nature Cell Biology, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29941933
阐述二甲双胍通过抑制细胞中天冬氨酸的水平来达到限制肿瘤增殖速度。在缺氧的肿瘤微环境条件下，天冬氨酸是肿瘤增殖的关键因素，天冬氨酸水平低，肿瘤的生长会被限制，天冬氨酸越多，肿瘤的生长越快。
（3）影响抑癌基因LBK1，增加AMPK信号通路表达
二甲双胍可以通过多种机制影响抑癌基因LBK1，从而增加AMPK信号通路表达，达到抗肿瘤的作用。
2018年ASCO会议上报道了二甲双胍联合抗肿瘤药物在肺癌的临床试验结果https://meetinglibrary.asco.org/record/160287/abstract一项双盲、随机、安慰剂对照研究的II期临床试验，二甲双胍联合EGFR-TKI组：49名患者，二甲双胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼，标准剂量。
结果表明：
单独使用EGFR-TKI的ORR为54.3%，二甲双胍联合EGFR-TKI的ORR为71%；
中位无疾病进展生存期显著延长（13.1个月对9.9个月）；
中位总生存期显著延长（31.7个月对17.5个月）；
3.二甲双胍联合应用可能的副作用
联合二甲双胍和EGFR-TKI不良事件与单用EGFR-TKI相似，大多数轻微不良事件发生在1级，2-3级不良事件均多为腹泻、皮疹和恶心等。
三.联合贝伐珠单抗

1.贝伐珠单抗适应症
（1）转移性结直肠癌
贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
（2）晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌
贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗.
2.贝伐珠单抗联合靶向药机理
贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以抑制 VEGF 与其位于内皮细胞上的受体-Flt-l 和 KDR 相结合。通过使 VEGF 失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。可以对包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性。结果是转移性疾病的进展受到了抑制，而且微血管浸润也有所减少。

NEJ026试验设计思路

NEJ026的试验设计思路
日本JO25567二期临床试验，将152位初次治疗的EGFR突变患者随机分配入组，77名患者进行特罗凯单独治疗，75名患者进行特罗凯与贝伐珠单抗联合治疗。结果显示，特罗凯联合贝伐珠单抗对比特罗凯单药，3级以上副作用91%vs53%，总有效率69%vs64%，无进展生存期16个月vs9.7个月，其中EGFR 19缺失亚组（18.0个月vs10.3个月），EGFR 21突变亚组（13.9个月vs7.1个月）。根据该临床结果，2016年欧盟批准特罗凯联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变的不可切除性晚期、转移性或复发性NSCLC成人患者（文章https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25175099】）。
三期临床试验NEJ026的PSF数据于2018 ASCO大会公布（实验设计见图）， PFS有明显改善（http://www.anco-online.org/ASCOHL2018Neal.pdf 41页）。

贝伐联合特罗凯PFS

然而，日本二期临床的os结果也在ASCO公布，发现特罗凯加贝伐珠单抗对os并无改善https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5306267/，三期临床OS结果尚未出。
从二期临床结果上看说明联药不能提高总生存期。而从上图三期临床数据上看贝伐珠单抗联合特罗凯对比单药特罗凯是有巨大的PFS优势的，但二期临床结果显示这个PFS巨大优势并没有转化成总生存期的好处。我们拭目以待三期临床的OS结果是否还是如此。同时与业内临床设计人员讨论，认为可能有两种原因导致二期临床的PFS优势没有完全转化为OS优势：
第一种可能是因为贝伐珠单抗剂量过大，采用15mg/kg，贝伐珠单抗联合特罗凯组里有44%的人因为副作用停药，这个剂量对于亚洲人种有点过大；
第二种可能是按照临床设计思路，实验组进展之后，贝伐珠单抗联特罗凯组采用培美联铂方案，而单药特罗凯组则采用培美联铂联贝伐珠单抗的方案，说明在后续治疗过程中加上贝伐珠单抗，依然会有获益，这也可能是二期临床导致两组OS差别不大的原因。
如果为了延缓特罗凯耐药而采用联合贝伐珠单抗，结合亚洲人种的特点和上述临床数据，可能采用减量法联合贝伐珠单抗的综合效果会更好些，一般建议采用5mg-7.5mg/kg的用量。这样还会带来一个好处，特罗凯联合贝伐珠单抗之后，会提高特罗凯的入脑浓度数据，联合后特罗凯在脑脊液里的比例是5.4%，大约提高一倍，而脑脊液里的靶向药浓度与治疗脑膜转的效果则直接相关。

3.贝伐珠单抗联合应用可能的副作用
（1）胃肠道穿孔
采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加。一旦发生胃肠道穿孔，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
（2）瘘
在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加。
发生了气管食管（TE）瘘或任何一种 4 级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
（3）出血
采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了 3 级或 4 级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
（4）肺出血/咯血
采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血（>1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。
（5）高血压
在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对先前所患有的高血压给予充分的控制。
（6）可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）
贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）样征候/症状的报告极少，RPLS 是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。RPLS 的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。
（7）动脉血栓栓塞
在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。
对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。
有动脉血栓栓塞史或者年龄大于 65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。
（8）静脉血栓栓塞
在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4 级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件 ≤ 3 级的患者需要进行密切的监测。
（9）充血性心力衰竭
重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。。
（10）其他
如中性粒细胞减少症、伤口愈合并发症、蛋白尿等
四. 总结
下面分别对三种延缓靶向药耐药的联合方式做一简要总结
表1 靶向药与其他药物联合方案比较
靶向药联合汇总表.jpg