六大靶点系列|乳腺癌的克星--HER2单抗

HER2单抗主要用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，HER2蛋白广泛表达于乳腺癌及胃/食管癌，HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。蛋白由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。由于目前尚未发现能与其直接结合的配体，HER2蛋白主要通过与家族中其他成员包括EGFR（HER1/erbB1）、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶途径（MAPK），磷脂酰肌醇3羟基激酶/Akt途径（PI3K），信号转导及转录激活途径（STAT）和PLC通路等。

25%～30%的乳腺癌和10%～30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达，HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈癌等。HER2在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点，使之成为抗体药物研发的理想靶点。



图表1. HER2蛋白介导的信号转导途径

罗氏三大HER2单抗占据了HER2阳性乳腺癌的绝大部分市场

目前FDA共批准了五个HER2单抗上市，其中曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1均同属于罗氏公司。罗氏的HER2单抗销售额不断创新高，曲妥珠单抗的年销售额在帕妥珠单抗联合用药的拉动下持续保持增长，已突破70亿瑞士法郎。Ogivri是FDA批准上市的第一个曲妥珠单抗类似物，MacroGenics公司2018年1月获批上市的Margetuximab为Fc段糖修饰的HER2单抗。

曲妥珠单抗于1998年由FDA批准上市，在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面已成为HER2阳性乳腺癌的标准一线方案，在2010年成为HER2阳性转移性胃癌的标准一线用药。



图表2. 海外HER2单抗药品上市情况

尽管曲妥珠单抗与帕妥珠单抗均针对HER2靶点，但二者与HER2靶点有不同的结合区域：曲妥珠单抗特异性结合到HER2蛋白在细胞膜外的第4个功能域（D4），阻断信号转导，介导细胞免疫作用对肿瘤杀伤。帕妥珠单抗特异性结合到HER2蛋白在细胞膜外的第2个功能域（D2），阻断HER2二聚化抑制HER2的激活。




图表3. 帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与HER2靶点的不同位点结合

曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联用可发挥协同作用：在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，一线治疗方案帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛治疗相比，无进展生存期（PFS）显著延长（两者相差6.3个月）。




图表4. 帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西他赛VS安慰剂、曲妥珠单抗联合多西他赛疗效比较

Kadcyla（T-DM1，Trastuzumab Emtansine）是将能强力结合到微管蛋白的细胞毒性化合物Maytensine通过硫醚键共价结合到曲妥珠单抗上，利用后者对HER2的亲合作用，T-DM1与HER2蛋白结合后被肿瘤细胞内吞，细胞内的溶酶体将曲妥珠蛋白降解，未被降解的毒素Maytensine与微管蛋白结合从而杀伤肿瘤细胞。2013年2月，基于EMILIA等试验临床数据的支持，抗体偶联药物T-DM1针对HER2阳性的晚期转移性乳腺癌二线治疗被FDA批准。T-DM1与卡培他滨＋拉帕替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌既往治疗失败（曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败）患者进行了比较，T-DM1改善了患者的总生存期（29.9月V.S. 25.9月）。




图表5. Kadcyla与卡培他滨＋拉帕替尼对HER2阳性晚期乳腺癌既往治疗失败患者的疗效比较

曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的一线治疗中疗效显著，目前尚无可替代的其他单抗药品。

在面临曲妥珠单抗专利到期时，罗氏连续推出了帕妥珠单抗及抗体偶联药物T-DM1，在目前已上市的ADC中T-DM1市场表现最佳，但并不能撼动曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的地位。在罗氏的Marianne临床试验中，T-DM1+安慰剂、T-DM1+帕妥珠、曲妥珠+紫杉烷类化疗三组，对于初治的HER2阳性晚期乳腺癌患者在无进展生存期方面并无显著差异，但T-DM1使患者的治疗耐受性改善。

曲妥珠单抗有望在我国乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面成为HER2阳性乳腺癌患者的标准一线方案；而目前国内只有不到20%的HER2阳性乳腺癌确诊患者接受了抗HER2的治疗，这与西方国家90%的比例相距甚远。鉴于HER2单抗在阳性乳腺癌中优异的疗效，期望我国能有更多的HER2阳性乳腺癌确诊患者接受抗HER2治疗。

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