早期经典型霍奇金淋巴瘤的治疗进展

【摘要】 由于诊疗手段的不断改进，霍奇金淋巴瘤已成为治愈率较高的恶性肿瘤。 但随着患者 生存期的延长，治疗的远期不良反应越来越受到临床医生的关注。因此，根据疾病分期和危险因素对 患者实施个体化治疗是目前霍奇金淋巴瘤的研究热点。 本文综述了近年来早期经典型霍奇金淋巴瘤 在个体化治疗方面的研究进展。

霍奇金淋巴瘤（ＨＬ）是一类较为常见的恶性淋巴瘤。 依 据组织病理特征的不同， ＨＬ 分为经典型霍奇金淋巴瘤 （ｃＨＬ）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（ＮＬＰＨＬ）。ｃＨＬ 占所有 ＨＬ 的 ９５％ ［１］ ，又可分为以下四型：结节硬化型、 混合细胞型、淋巴细胞为主型和淋巴细胞削减型。 根据疾病 分期、危险因素等进行分层治疗是目前ｃＨＬ 的总体治疗原 则。 随着数十年来影像及病理诊断水平的提高、化疗药物及 放疗技术的进步以及干细胞移植的广泛应用，ｃＨＬ 的总体疗 效已相当可观［２］ 。然而如何在现有基础上进一步提高疗效 同时降低治疗的远期不良反应是目前 ｃＨＬ 治疗的研究重 点。 本文综述了近年来早期 ｃＨＬ 在个体化治疗方面的研究 进展。

一、 早期ｃＨＬ 的风险评估

目前对于 ｃＨＬ 的初始治疗选择主要依据Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ 分 期以及相应的临床风险分层模型。 不论是 ＮＣＣＮ 指南［３］ 还 是 ＥＳＭＯ 指南［４］ ，初治的 ｃＨＬ 均大致分为早期低危组（ＡｎｎＡｒｂｏｒ Ⅰ⁃Ⅱ期无不良预后因素）、早期高危组（ＡｎｎＡｒｂｏｒ Ⅰ⁃ Ⅱ期伴有 １ 项或以上不良预后因素） 和晚期组（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ Ⅲ⁃Ⅳ期）。 然而对于早期低危的定义，不同国家地区及组织机构间略有分歧，ＮＣＣＮ 指南［３］对目前常用的早期 ｃＨＬ 不良 预后因素定义进行了总结。

随着 ｃＨＬ 诊疗技术的不断完善，ｃＨＬ的预后已获得大 幅提升，但这也导致传统临床预测工具其预测效力的减弱。 有研究表明，晚期 ＨＬ 的 ＩＰＳ ＝ ０ 分患者和 ＩＰＳ≥５ 分患者比 较，５ 年无进展生存率（ｆｒｅｅｄｏｍ ｆｒｏｍ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＦＦＰ）差异从 过去 的 ４２％（ ８４％ ∶ ４２％） 收 窄 到 现 在 的 １７％ （ ８３％ ∶ ６６％）［５］ 。 临床预测模型的局限性促使人们关注基于分子及 免疫的生物标志物的评估预测价值。 目前研究比较多的生 物标志物包括循环 ｍｉｃｒｏＲＮＡ、浸润性免疫细胞如巨噬细胞、ＥＢ 病毒感染、循环细胞因子、趋化因子和细胞表面蛋白如 ＣＤ３０ 等［６］ 。 然而上述生物标志物都分别在不同文献中被报 道，若要常规应用于临床，尚需大样本及多中心数据的验证。

二、 早期低危ｃＨＬ 的治疗

ＡＢＶＤ 方案化疗联合累及野放疗（ ＩＦＲＴ）作为早期低危 ｃＨＬ 的标准治疗已将此类患者的５ 年无治疗失败率（ ｆｒｅｅｄｏｍ ｆｒｏｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｆａｉｌｕｒｅ，ＦＦＴＦ）提高到 ９０％以上，５ 年ＯＳ 提高到 ９５％以上［７］ 。 然而生存期的延长也伴随着远期不良反应问 题的凸显———放化疗引起的心肺疾病以及第二原发肿瘤发 生率增加，已损害到早期 ｃＨＬ 治愈者的长期生活质量，甚至 远期生存［１］ 。因此在不影响疗效前提下，通过降低治疗强度来减轻不良反应是目前 ｃＨＬ 的研究方向。 德国霍奇金淋巴 瘤研究组（ＧＨＳＧ） ＨＤ１０ 研究入组早期低危 ＨＬ 患者，采用２ ×２ 析因设计，分别给予 ２ 周期或 ４ 周期 ＡＢＶＤ 方案化疗联 合 ２０ Ｇｙ 或 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ；结果显示不论是２ 周期和 ４ 周期化 疗比较，还是 ２０ Ｇｙ 和 ３０ Ｇｙ 放疗比较，ＦＦＴＦ 和 ＯＳ 均无显 著差异；２ 周期 ＡＢＶＤ 联合 ２０ Ｇｙ ＩＦＲＴ和 ４ 周期 ＡＢＶＤ 联合 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ 比较，主要终点 ５ 年ＦＦＴＦ 也符合非劣效标准；而 ３—４级不良反应发生率在 ２ 周期化疗组和 ２０ Ｇｙ 放疗组中 均明显降低［７］ 。 虽然第二原发肿瘤发生率尚未发现明显差 异，但很可能需要随访 １０ 年甚至更长时间才能得出结论。基于 ＧＨＳＧ ＨＤ１０ 研究结果，对于早期无临床高危因素的 ｃＨＬ 患者，２ 周期 ＡＢＶＤ 化疗联合 ２０ Ｇｙ ＩＦＲＴ 是目前推荐的 治疗方案。

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能否在 ２ 周期化疗基础上通过减少化疗药物进一步降低化疗不良反应呢？ 为了回答这一问题，ＧＨＳＧ ＨＤ１３ 研究 将早期低危 ＨＬ 患者分为 ＡＢＶＤ 组（标准化疗组）、ＡＢＶ 组 （删除达卡巴嗪）、ＡＤＶ 组（删除博来霉素）和ＡＶ 组（删除达 卡巴嗪和博来霉素）；上述各组均进行 ２ 周期相应方案化疗 再联合 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ；ＡＶ 组和 ＡＢＶ 组因较高的不良事件发生 率而提前中止；最后的统计结果显示ＡＤＶ 组相比于 ＡＢＶＤ 组，ＦＦＴＦ 也未达到非劣效标准［８］ 。 因此对于无上述化疗药 物禁忌的患者，ＡＢＶＤ 仍是标准的化疗方案。

相对于化疗，放疗对远期生存的影响似乎更为人关注。 针对早期低危患者采用单纯化疗的治疗策略一直是研究者 努力的方向。 加拿大国家癌症研究所（ＮＣＩＣ） ＨＤ６研究比 较了单纯化疗（ ４～ ６ 周期的 ＡＢＶＤ） 和放疗（联合或不联合 ＡＢＶＤ 化疗）治疗早期 ＨＬ 的优劣；长期随访结果显示单纯 化疗组 ＯＳ 优于放疗组，且放疗组患者死亡大多数并非由ＨＬ 治疗失败造成，其中第二原发肿瘤引起的死亡占较大比例 （１０ ／ ２４） ［９］ 。 但 由 于 该 研 究 所 采 用 的 次 全 淋 巴 结 照 射 （ＳＴＮＩ）目前已被淘汰，根据ＨＤ６ 研究结果尚不能得出结论 认为单纯化疗可作为早期 ＨＬ 的标准治疗。 另外，有 Ｍｅｔａ 分 析显示早期 ＨＬ 免除放疗后肿瘤 ＬＣ 和 ＯＳ 都有显著下降［１０］ 。

通过 ＨＤ６ 研究的长期随访，我们也要看到单纯化疗在早期低危患者中的疗效已相当令人满意———１２ 年的无疾病 进展率（ｆｒｅｅｄｏｍ ｆｒｏｍ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＦＦＤＰ）达到８９％，ＯＳ 更是高达 ９８％ ［９］ 。 但须注意的是，该研究单纯化疗组中的 低危患者仅有 ５９ 例。 能否在更大样本中重复出上述疗效， 目前尚不得而知。 除了通过治疗前评估来进行危险分层，根据疗程中期 ＰＥＴ 评估筛选出预后良好患者实施免除放疗策 略（ｉｎｔｅｒｉｍ ＰＥＴ ｒｅｓｐｏｎｓｅ⁃ａｄａｐｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ） 正日益受到关注，这一内容将在后续章节详细讨论。

三、 早期高危ｃＨＬ 的治疗

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对于早期高危 ｃＨＬ 患者，目前指南推荐的标准治疗方案为 ４ 周期 ＡＢＶＤ 化疗联合 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ。 然而上述标准治 疗的肿瘤长期控制率约为 ８０％ ［１１］ 。 相较于早期低危患者， 早期高危患者的预后仍有较大的提升空间。为此有学者采 取强化治疗方案，希望以此提高早期高危 ｃＨＬ 的预后。 ＧＨＳＧ ＨＤ１１ 研究采用了 ２×２ 析因设计，对早期高危ＨＬ 患者采用 ４ 周期的 ＡＢＶＤ 或基础剂量 ＢＥＡＣＯＰＰ 方案化疗 联合 ２０ Ｇｙ 或 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ；结果显示除 ４ 周期 ＡＢＶＤ 联合 ２０Ｇｙ ＩＦＲＴ 组的５ 年ＦＦＴＦ 和 ＰＦＳ 相较于其他治疗组有显著降 低外，其他三组上述指标均无显著差异［１２］ 。 采用较强的基 础剂量 ＢＥＡＣＯＰＰ方案虽然增加了毒性，但并未提高早期高 危 ＨＬ 的预后。

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ＧＨＳＧ ＨＤ１４ 试验进一步研究了增强化疗的作用，该研究将早期高危 ＨＬ 患者随机分为 ４ 周期 ＡＢＶＤ 化 疗联 合 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ （ 标 准 治 疗 组） 和 ２ 周 期 增 强 剂 量 ＢＥＡＣＯＰＰ化疗序贯 ２ 周期 ＡＢＶＤ 化疗再予 ３０ Ｇｙ ＩＦＲＴ 巩固 （强化治疗组）；研究结果显示虽然急性不良反应有所增加， 但无论是 ５ 年ＦＦＴＦ 还是 ５年ＰＦＳ，强化治疗组均有显著提 高，５ 年ＯＳ 两组间无明显差异［１１］ 。 我们期待该研究长期生 存以及远期不良反应结果的报道。

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比较上述两项研究，ＨＤ１４ 采用的 ２×２ 强化化疗方案其 化疗 有 效 剂 量 要 高 于 ＨＤ１１ 采用 的 ４ 周 期 基 础 剂 量 ＢＥＡＣＯＰＰ 方案［１１］ 。 为了获得短期疗效而承受更大的不良 反应，临床医生对此可能看法不一，但 ＨＤ１４ 研究的 ２×２ 强 化化疗方案已被写入最新的 ＥＳＭＯ ［４］和 ＮＣＣＮ 指南［３］ 。

四、 疗程中期ＰＥＴ 评估调整治疗方案

前文提到，临床医生一直在寻找适合单纯化疗的早期ｃＨＬ 人群。 既往研究表明，治疗中 ＰＥＴ 阴性患者预后好于 ＰＥＴ 阳性者［１３］ ，因此通过疗程中期 ＰＥＴ 评估疗效并针对 ＰＥＴ 阴性患者免除放疗似乎是一种可行的治疗策略。

ＥＯＲＴＣ／ ＬＹＳＡ／ ＦＩＬＨ１０ 研究尝试了针对早期 ｃＨＬ 患者 采用疗程中期 ＰＥＴ 评估并调整后续治疗的策略，该研究中 的一部分患者采用标准治疗方案：３～ ４ 周期 ＡＢＶＤ 方案化疗（低危者行 ３ 周期化疗、高危者行 ４ 周期化疗）联合 ３０ Ｇｙ 累 及淋巴结照射（ ＩＮＲＴ），另一部分患者则在 ２ 周期 ＡＢＶＤ 化 疗后进行 ＰＥＴ评估，ＰＥＴ 阴性者后续将免除放疗（低危者再 行 ２ 周期 ＡＢＶＤ 化疗、高危者再行 ４ 周期 ＡＢＶＤ 化疗），而 ＰＥＴ 阳性者后续则改为强化治疗方案［不论低危或高危，后续均再行 ２ 周期增强剂量 ＢＥＡＣＯＰＰ 化疗联合 ＩＮＲＴ ３０ Ｇｙ （＋６ Ｇｙ）］ ［１４］ 。 但该研究的中期分析结果却显示，不论是低 危患者还是高危患者，疗程中期ＰＥＴ 阴性后免除放疗都会 引起 ＰＦＳ 显著下降，免除放疗组因此被迫中止。 目前 ＰＥＴ 阳性后强化治疗的研究仍在继续进行。 另一项 ＲＡＰＩＤ 研究 也在最近公布了相关结果，该研究入组人群为ⅠＡ 或ⅡＡ 期 无纵膈大肿块的 ｃＨＬ，初始 ３ 周期 ＡＢＶＤ 化疗后接受ＰＥＴ 评 估，阴性者随机分为 ＩＦＲＴ 组和无放疗组，阳性者则继续第 ４ 周期 ＡＢＶＤ 化疗联合 ＩＦＲＴ；意向治疗（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ⁃ｔｏ⁃ｔｒｅａｔ）分析显示无放疗组较 ＩＦＲＴ 组的 ３ 年ＰＦＳ 的绝对风险差异百分数 为⁃３􀆰 ８（９５％ ＣＩ为⁃８．８～ １􀆰 ３） 未达到非劣效标准，而符合方案集（ ｐｅｒ⁃ｐｒｏｔｏｃｏｌ）分析则显示无放疗组和 ＩＦＲＴ 组的 ３ 年 ＰＦＳ 存在显著差异（９０􀆰 ８％ ∶ ９７􀆰 １％，Ｐ＝ ０􀆰 ０２） ［１５］ 。

上述两项研究均未能证实疗程中期 ＰＥＴ 评估阴性者免 除放疗的疗效非劣于标准治疗，免除放疗后短期复发率均显示出一定程度增高。 然而 ＲＡＰＩＤ 研究的作者认为免除放疗所带来的长期获益（包括远期的心肺不良反应和第二原发 肿瘤）可以弥补短期复发率轻度增高的不足，因此仍然推荐 ＰＥＴ 阴性者免除放疗的策略［１５］ 。 必须指出的是，在临床实践中免除放疗可能会增加化疗周期数从而导致化疗不良反 应风险的提高，同时疾病复发本身以及后续挽救性治疗（更 强的化疗、更高的放疗剂量以及干细胞移植）所带来的身体、心理、经济等各方面的打击也是不容忽视的。 因此根据现有 的临床试验数据，笔者认为疗程中期 ＰＥＴ 阴性者免除放疗 的策略仍应该在患方充分知晓利弊的前提下谨慎选择。值 得庆幸的是，已经结束的 ＧＨＳＧ ＨＤ１６ 研究和正在进行的 ＧＨＳＧ ＨＤ１７ 研究将会进一步明确早期 ｃＨＬ 疗程中期 ＰＥＴ 评估的临床价值。

五、 早期ｃＨＬ 的放疗进展

随着放疗技术和理念的不断推进，放疗在ＨＬ 的应用也 经历了数次重大转变———从过去的 ＳＴＮＩ 作为根治性治疗手 段，到 ＩＦＲＴ 作为诱导化疗后的巩固治疗，再到现在累及部位照射（ＩＳＲＴ）和 ＩＮＲＴ 概念的提出［１６］———放疗的靶区逐渐缩 小，放疗的根治地位也逐渐被取代。 其中原因既有化疗方案的不断改进，也有对放疗远期不良反应的逐渐重视，还有现 代医学影像的日益进步。

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近来年提出的 ＩＮＲＴ 的基本理念是：单纯化疗后的复发往往发生于初始受累的淋巴结，因此巩固放疗也只需针对上 述淋巴结进行照射［１７］ 。 有回顾性研究显示，ＩＮＲＴ 在减少靶 区范围的同时并不影响肿瘤 ＬＣ 率［１８］。 然而多数医疗单位 都无法满足 ＩＮＲＴ 实施的要求：诱导化疗前放疗科医生的评 估、治 疗 前 ＰＥＴ 检 查 时 体 位 和 放 疗 体 位 保 持 一 致［１７］。 ＩＬＲＯＧ 指南为此提出了 ＩＳＲＴ 的概念［１９］ 。 相对于 ＩＮＲＴ， ＩＳＲＴ 适当扩大了 ＣＴＶ 范围，从而降低了因影像误差和体位 变化而引起的“脱靶” 风险。 然而目前 ＩＬＲＯＧ 指南定义的 ＣＴＶ 往往受到影像评估的质量和准确性、放疗科医生对潜在亚临床病灶范围的认识以及邻近危险器官的剂量限制等多 种因素的影响，对具体病例不同临床医生勾画的 ＣＴＶ 仍差 异较大［２０］ 。 因此，针对 ＩＳＲＴ 靶区急需进一步的指南和规范。

为了降低 ｃＨＬ 放疗的近期及远期不良反应，一方面在 治疗理念推动下照射靶区日趋缩小，另一方面现代放疗新技 术应用也有助于不断减少正常组织受量。 Ｈｏｐｐｅ等［２１］ 的研 究表明，与 ３ＤＣＲＴ 和 ＩＭＲＴ 相比，质子治疗降低了 ５０％以上 的全身Ｖ４水平，同时心脏、肺和乳腺等重要器官的Ｄｍｅａｎ也都 明显 下降。 另 一 项 研 究 则 考 察 了 深 吸 气 屏 气 （ ｄｅｅｐ⁃ ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｂｒｅａｔｈ⁃ｈｏｌｄ，ＤＩＢＨ）在治疗纵膈ＨＬ 时对 ＯＡＲ 的保 护作用［２２］ 。 该研究中每位患者均在自由呼吸和 ＤＩＢＨ 两种 不同条件下进行 ＣＴ 模拟定位，研究结果显示 ＤＩＢＨ 技术能 显著降低冠状动脉、心脏和肺的Ｄｍｅａｎ以及肺 Ｖ２０水平。

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六、 新药在早期ｃＨＬ 中的应用

近年来，许多不同作用机制的新药被开发用于治疗复发 及难治性 ＨＬ，其中包括 Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ ［２３］ （ 以下简称 ＢＶ）、免疫检查点抑制剂（如ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ［２４］ ）、ＰＩ３Ｋδ 抑制剂 （ 如 ＧＳ⁃１１０１ ［２５］）、 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 抑 制 剂 （ 如 Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ ［２６］ ）、ｍＴＯＲ 抑制剂（如 Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ［２７］ ）等。一些 研究者也开始尝试应用 ＢＶ 来提高早期高危 ｃＨＬ 的治愈率。 一项探索性研究对新诊断的早期伴不良预后因素的 ｃＨＬ 患 者先给予 ４ 周期 ＢＶ＋ＡＶＤ方案治疗，随后予 ３０ Ｇｙ ＩＳＲＴ 巩 固治疗；结果显示 ９３％（２７ ／ ２９）患者经过 ４ 周期 ＢＶ＋ＡＶＤ 治 疗后 ＰＥＴ 评估阴性，４ 例患者出现严重不良反应（包括粒缺性发热、外周神经炎和高血压），但未发现严重的肺不良反 应［２８］ 。 总体而言，加入 ＢＶ 后的短期疗效是令人满意的，同 时近期的不良反应也是可耐受的。 我们期待有更多新药能逐渐应用于早期 ｃＨＬ，为临床医师和患者提供更多治疗选 择。

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七、 总结

目前早期 ｃＨＬ 的治疗模式已相对成熟，治疗效果也已接近“瓶颈”。 在肿瘤个体化治疗时代，注重治疗前到治疗 结束后的全程风险评估并采取相应分层治疗策略是ｃＨＬ 治 疗的必然趋势。 此外，向患者充分说明不同治疗方案的利 弊，根据患者风险偏好制定相应的治疗策略，也是 ｃＨＬ 个体 化治疗的重要环节。