晚期泌尿肿瘤的免疫治疗现状及其进展

【摘要】近十年来，免疫治疗在晚期泌尿肿瘤领域取得了快速发展。靶向药物治疗出现以前，治疗晚 期肾癌主要采用高剂量白介素 -2 和干扰素。随着 2011 年 3月伊匹单抗被 FDA 批准用于治疗晚期黑色 素瘤以后，一系列关于免疫检查点抑制剂用于晚期肿瘤的临床研究取得突破。免疫检查点已经在晚期泌尿肿瘤中取得成功，并且在晚期肾癌与膀胱癌中获批用于临床治疗。本文对于晚期泌尿肿瘤的免疫 治疗现状进行综述，并对其治疗前景进行展望。

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泌尿肿瘤是除黑色素瘤以外，免疫治疗最为活 跃的瘤种，诸如以细胞因子为代表的免疫治疗曾是 晚期肾癌的主要治疗方法，卡介苗膀胱灌注是被推荐用于高危膀胱癌术后预防复发的主要治疗方法， 而前列腺癌疫苗——Sipuleucel-T 是迄今为止首个 被 FDA 批准的治疗性癌症疫苗。随着以程序性 死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD- 1）/ 程序性死亡配体 1（programmeddeath-ligand 1， PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂的出现， 泌尿肿瘤的治疗开创了新篇章，特别是在膀胱尿路上皮癌领域，打破了近三十年治疗无进展的僵局， 得到快速发展。

1 肾癌的免疫治疗

1.1 免疫治疗现状

1.1.1 细胞因子

在靶向药物问世之前，中、高 剂量 α 干扰素（interferon-α，IFN-α）或白介素 -2 （interleukin-2，IL-2）一直被作为转移性肾透明细胞癌标准的一线治疗方案，客观有效率（objective response rate，ORR）约为 15%。1992 年，FDA 批 准高剂量 IL-2 用于治疗转移性肾癌，其 ORR 达 15% ～ 25%，完全缓解率为 3% ～ 5%，有效持续 时间长，患者总生存获益 [1] 。但高剂量 IL-2 静脉 注射治疗，严重不良反应发生率高，不再被广泛采用，皮下给药及降低给药剂量后疗效均无显著改变， 治疗耐受性获得提高 [2-4] 。国内曾开展了一项关于 重组人源化 IL-2（Proleukin）皮下注射治疗转移性 肾癌的临床研究 [5] ，结果显示 ORR 为19.4%，疾 病稳定率为 44.4%，中位疾病进展时间为 6个月， 中 位 总 生 存 期（overall survival，OS） 为 22.5 个 月，严重不良反应（≥ 3 级）少见，主要表现为多 系统 1 ～ 2 级轻中度不良反应。无论美国国家综合 癌 症 网（NationalComprehensive Cancer Network， NCCN）指南还是国内《中国肾癌诊治指南》，仍推荐大剂量 IL-2 可用于治疗一般情况较好、心肺 功能正常的转移性肾透明细胞癌患者。

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有较多临床研究证实中、高剂量 IFN-α（900 万单位以上）治疗转移性肾癌患者无进展生存期 （progression free survival，PFS）较安慰剂延长 1 倍 以上，特别是预后因素评分为低、中危的肾透明细 胞癌患者临床获益的可能性更大[6] 。虽然 IFN-α 联 合 IL-2 可提高转移性肾癌的治疗有效率，但 IFN-α 联合 IL-2 与单独应用IFN-α 的 PFS 无明显差异。 随着靶向药物的问世，许多药物的疗效均优于单纯 干扰素治疗，因此干扰素逐渐退出晚期肾癌的一线治疗，但对于不能耐受靶向药物治疗的转移性肾透 明细胞癌患者，仍可推荐 IFN-α 作为可选择的治疗。 1.1.2 NIVO 单 抗 NIVO 单 抗（Nivolumab） 是 抗 PD-1 单抗抑制剂，已被证实在黑色素瘤、肺癌等多个瘤种的治疗中取得了显著效果。NIVO 单抗 治疗晚期肾癌的临床数据主要基于一项 NIVO 单抗 与依维莫司对照治疗既往抗血管治疗失败的晚期肾 癌Ⅲ期临床试验（Checkmate 025 研究），该临床研 究共入组 821 例晚期肾癌患者，既往接受过一线或二线抗血管生成治疗，随机接受 NIVO 单抗或依 维莫司治疗，主要研究终点为 OS[7] 。最终结果显 示两组患者中位 OS 分别为 25.0 个月与 19.6 个月，NIVO 单抗治疗显著延长了 OS ；而次要研究终点 方面，ORR分别为 25% 和 5%，中位 PFS 分别为 4.6 个月和 4.4个月 ；肿瘤细胞 PD-L1 表达与疗效 并无相关性。虽然PD-1 单抗治疗对 PFS 改善不明 显，但生存优势显著。基于该临床研究结果，2015 年 11 月，FDA 批准 NIVO 单抗用于晚期肾癌的二 线治疗，使得晚期肾癌的治疗由靶向治疗时代再度 进入免疫治疗时代。

2016 年美国临床肿瘤学会（AmericanSociety of Clinical Oncology，ASCO）年会公布了该临床 研究的数据更新，显示 NIVO 单抗治疗即使出现失 败，继续接受 NIVO 单抗治疗后仍有将近 14% 的 患者获得客观缓解 [8] ，这正是免疫治疗的优势所 在。而对于生存优势，2016 年 ASCO 年会报告了NIVO 单抗治疗晚期肾癌的Ⅰ、Ⅱ期长期随访结果，结果显示患者 4 年生存率分别达到 38% 与 29%[9] 。 1.2 免疫治疗的研究进展 随着以 NIVO 单抗为 代表的免疫治疗被批准用于晚期肾癌二线治疗后， 免疫治疗联合靶向药物及免疫药物联合免疫药物， 包括 PD-1/PD-L1 单抗联合 CTLA-4 单抗、免疫检 查点抑制剂与疫苗或靶向药物的联合研究，已成为晚期肾癌临床研究的重点方向。目前开展了一系列类似研究，如 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗、 PD-1 单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）及 PD-L1 单抗联合贝伐珠单抗。 1.2.1 PD-1 单 抗 联 合 CTLA-4 单 抗 2016 年 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会陆续报告了相应研究。一项 NIVO 单抗联合伊匹单抗（Ipilimumab）用于 晚期肾癌一线治疗的Ⅱ期临床研究（Checkmate 016）[10] ，入组患者均为肾透明细胞癌，两组不同 剂量患者的 ORR 均达到 40% 以上，完全缓解率达 到 10.6%，PFS 为 7.7 ～ 9.4 个月，OS 达到 32 个月。 基于该临床研究，开展了 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期 临床研究，即 Checkmate 214 研究。 2017 年 ESMO 年会公布了Checkmate 214 研 究结果，患者按照1∶1随机分至免疫联合组（NIVO 单抗 3 mg/kg +伊匹单抗 1 mg/kg，每 3 周 1 次，共 4 次，随后予以 NIVO 单抗 3 mg/kg，每 2 周 1 次，维持治疗）和舒尼替尼对照组（50 mg/d，标 准 4/2 方案给药），全部研究共计入组 1070 例患 者，其中国际转移肾癌数据库联盟（International mRCCDatabase Consortium，IMDC）评分为中高 危与低危患者分别为 847 例与 249 例。IMDC 评分为中高危的人群中，免疫联合组为 425 例，舒尼替 尼对照组为 422 例。该研究结果显示，中高危人群免疫联合组与舒尼替尼对照组 ORR 分别为 42% 和 27%（P ＜ 0.0001），中位 PFS 分别为 11.6 个月和8.4 个月 [P ＝ 0.0031，HR ＝ 0.82（0.64 ～ 1.05）]， 免疫联合组患者中位OS 未达到，显著高于舒尼替 尼对照组。而分析中高危人群 PD-L1 表达水平发 现，PD-L1 ≥ 1% 的患者，免疫联合组患者获得的 ORR 和 PFS 更具优越性。 这也是数十年来第一项有药物疗效显著优于舒 尼替尼的临床研究，免疫治疗不仅获得了晚期肾癌 的一线治疗地位，而且开启了晚期肾癌一线治疗新时代。这项临床研究必将改写临床实践，对于 IMDC 评分为中高危的晚期肾癌患者，NIVO 单抗 联合伊匹单抗将作为优先选择，特别是对于 PD-L1 表达阳性的患者。 1.2.2 PD-1/L1 单抗联合现有靶向治疗 2017 年 初美国临床肿瘤学会生殖泌尿肿瘤研讨会（ASCOGU）公布了 PD-L1 单抗Atezolizumab 联合贝伐 珠单抗用于晚期肾癌一线治疗的Ⅱ期临床研究 （IMmotion 150 研究）的初步结果 ：PD-L1 单抗联 合贝伐单抗的治疗与目前标准舒尼替尼单药结果类似。值得关注的是，PD-L1 表达阳性患者接受 PD-L1 单抗联合贝伐单抗治疗显著优于目前标准舒尼替尼治疗，中位 PFS 达到 14.7 个月，这使免疫 治疗进入晚期肾癌的一线治疗成为可能。而对于目前晚期肾癌最常用的抗血管 TKI 而 言，PD-1/L1 单抗联合 TKI 更具有指导意义。2016 年ESMO 年会报告了一项 Pembrolizumab 联合阿 昔替尼的Ⅰb 期研究，在初步入组的 52 例患者中， 71.2% 的患者达到客观缓解，94% 的患者肿瘤缩小。

2017年 ASCO 年会公布了 PD-L1 单抗 Avelumab 联 合阿昔替尼Ⅰb 期临床研究，入组 55 例患者，依 然保持了较高的 ORR，达到 60%。考虑该研究为 Ⅰ期单臂研究，目前其正在开展的关于 Avelumab 联合阿昔替尼与舒尼替尼对照的Ⅲ期临床研究可能 会回答是否优于现有一线舒尼替尼靶向治疗。 1.3 免疫治疗的选择与未来 对于晚期肾癌的治 疗，目前仍然以抗血管生成的靶向药物为主。但随 着 NIVO 单抗被批准用于晚期肾癌的治疗，其应用 越来越多，特别是 NIVO 单抗与靶向药物联合，或与免疫药物联合。类似的Ⅲ期临床研究也同步开始， 如 Atezolizumab联合贝伐珠单抗、NIVO 单抗联合 伊匹单抗，这些临床研究结果的公布，必将改变晚 期肾癌一线单独靶向药物治疗的格局，逐渐走向靶向治疗联合免疫治疗时代。

2 膀胱癌的免疫治疗

近三十年来，晚期膀胱尿路上皮癌的药物治疗 无显著提高，特别是针对一线化疗后进展的患者， 尚缺乏有效的药物治疗。但随着以 PD-1/L1 为代表 的免疫治疗的出现，这个僵局被打破，自 2016 年 5 月以来，FDA 先后批准了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab 及 Pembrolizumab 四种PD-1/PD-L1 单抗 用于晚期膀胱癌的二线治疗。另外，Pembrolizumab 被批准用于不能耐受顺铂化疗患者的一线治疗，开启了晚期膀胱尿路上皮癌治疗的新篇章。

2.1 晚期膀胱癌的二线治疗

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2.1.1 Atezolizumab Atezolizumab 是 首 个 针对 PD-L1 的单克隆抗体，作为首个被批准用于晚期 膀胱癌二线治疗的药物，其关键注册临床研究为 IMvigor 210 研究。该研究是一项将 PD-L1 单抗 Atezolizumb 用于铂类化疗失败后的局部进展或转 移性尿路上皮癌的单臂Ⅱ期临床研究，主要研究终点为 ORR，次要研究终点为 PFS、OS 及安全性 [11] 。 该研究结果显示 ：全组患者的 ORR 为 15%，其 中完全缓解率为5%。根据肿瘤浸润性免疫细胞的 PD-L1 表达状态分析，PD-L1表达阳性患者 ORR 为 18%，其中 IC2/3 患者达到了 27%，IC2/3患者 的完全缓解率达到了 11%。其亚组分析显示，四 线及以上治疗、内脏转移、肝转移、仅淋巴结转移、 美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分为 1 分及 贫血患者均能够从 PD-L1 单抗治疗中获益。全组 患者的中位 PFS 为 2.1 个月，6 个月的无进展生存 比例达 21%，中位 OS 为 7.9 个月，1 年生存率为 36%。对于 PD-L1表达阳性患者 OS 为 8.8 个月， 其中 IC2/3 患者达到了 11.4 个月。治疗相关性不 良事件发生率为 69%，最常见为疲乏，达到 30%， 而 3 ～ 4 级严重不良反应发生率为16%，治疗相关 性和免疫介导性不良事件发生率分别为15%和4%。与历史对照相比（10%），PD-L1 单抗 Atezolizumab 可显著改善晚期尿路上皮癌患者的 ORR。基于该临床研究结果，2016 年 4 月 FDA 批准将 Atezolizumab 用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。

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由于其单臂研究获批，后续开展了 Atezolizumab 与常规化疗对照用于膀胱尿路上皮癌铂类治 疗失败后的Ⅲ期临床研究，对照组为紫杉醇、多西他赛，其主要研究终点为 OS。2017 年 5 月申办方 选择宣布其主要研究终点 OS 未达到，即第 1 个膀 胱癌的 PD-L1 单抗免疫治疗药物 Atezolizumab 与 常规化疗比较并无明显生存获益，该临床研究的细 节有待进一步公布。

2.1.2 Nivolumab NIVO 单 抗 为 PD-1 单 抗， 已 经在晚期肾癌、肺癌、淋巴瘤等治疗中获得成功。Checkmate 032 研究为 NIVO 单抗治疗既往铂类化 疗后进展的Ⅰ / Ⅱ期临床研究，主要研究终点为研 究者评估的 ORR[12] 。共入组 86 例接受铂类治疗失 败的转移性尿路上皮癌患者，其中 78 例患者接受了单药 NIVO 单抗治疗，其用法为 3 mg/kg，每 2 周 1 次，直至出现疾病进展或不能耐受。结果显 示，研究者评估的经确认的 ORR 为 24.4%，中位 PFS 为 2.8 个月，中位疗效持续时间为 9.4 个月， 中位起效时间为 1.5 个月 ；中位 OS 为9.72 个月， 1 年生存率为 46%。肿瘤细胞 PD-L1 表达情况分 析结果显示 ：PD-L1 阳性（≥ 1%）患者的 ORR 为 24%，而 PD-L1 阴性（＜ 1%）患者的ORR 为 26%；PD-L1 阳性（≥ 1%）与 PD-L1 阴性（＜ 1%）患者 OS 分别为 16.2 个月与 9.9 个月 ；3/4 级药物 相关不良事件发生率为 22%，最常见的是脂肪酶 水平升高（5%）、淀粉酶水平升高（4%）、疲劳、 斑丘疹、呼吸困难、淋巴细胞计数减少、中性粒细 胞减少等。

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其后，针对尿路上皮癌，NIVO 单抗又开展 了一项单臂Ⅱ期临床研究（Checkmate 275 研究）， 这是一项国际多中心临床研究，共计入组 270 例 接受过铂类为基础治疗但失败的转移性尿路上皮 癌患者，主要研究终点为ORR[13] 。研究中位随访 时间为 7.0 个月，结果显示 ：总体确认的 ORR 为 19.6%，PD-L1 表达为 5% 以上、1% 以上、不足 1% 患者的 ORR 分别为 28.4%、23.8%、16.1% ；中位 OS 为 8.7 个月，PD-L1 表达为 1% 以上、不足1% 患者的中位 OS 分别为 11.3 个月与 5.95 个月。

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正是基于上述两项临床研究数据，2017 年 2 月 FDA 批准 NIVO 单抗用于晚期膀胱尿路上皮癌铂类化疗失败后的二线治疗，这是第 2 个晚期膀胱 癌的免疫治疗药物。

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2.1.3 Durvalumab Durvalumab 为 PD-L1 单抗，其 治疗晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗数据来自于一 项Ⅰ / Ⅱ期临床研究 [14] 。共入组 191 例既往铂类化 疗后进展的局部进展或转移性尿路上皮癌患者，结果显示其 ORR 为 17.8%，其中 PD-L1 高表达患者 ORR 为27.6%，而 PD-L1 低表达或阴性表达患者 ORR 为 5.1% ；中位 PFS 与 OS 分别为 1.5 个月与18.2 个月，1 年生存率达到 55%。

基于上述数据，2017 年 5 月 FDA 批准 Durvalumab 用于铂类治疗失败后的膀胱尿路上皮癌的二线治疗。

2.1.4 Avelumab Avelumab 为 PD-L1 单克隆抗体， 其初步报道的用于晚期膀胱尿路上皮癌铂类治疗 失败后的多中心Ⅰb 期临床研究结果显示 ：共有 44 例患者接受了Avelumab 治疗，确认的 ORR 为 18.2%，中位 PFS 为 11.6 周，中位 OS 为 13.7 个月， 1 年生存率为54.3%。对于 PD-L1 阳性表达患者（肿 瘤细胞染色≥5%），中位 PFS 为 48.1 周，中位 OS 未到达，均优于 PD-L1 阴性患者 [15] 。基于这些临 床数据，FDA 已于 2017 年初批准 Avelumab 用于晚 期膀胱尿路上皮癌的二线治疗。

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2.1.5 Pembrolizumab Pembrolizumab 为 PD-1 单 克隆抗体，其 KEYNOTE-045 研究是首个将 Pembrolizumab 与化疗（紫杉醇、多西他赛或长春氟宁） 对照用于晚期膀胱尿路上皮癌的随机对照Ⅲ期临 床研究，主要研究终点为 OS 和PFS。入组患者为 既往铂类化疗进展的晚期膀胱尿路上皮癌，按照 1 ∶ 1 随机接受 Pembrolizumab 治疗以及任选 1 种 二线化疗方案 [16] 。结果显示：共计入组 542 例患者， Pembrolizumab 治疗组 OS 达到 10.3 个月，显著优 于化疗对照组（7.4 个月），中位 PFS 分别为 2.1 个 月与3.3 个月，ORR 分别为 21.1% 与 11.4% ；亚组 分析结果也显示，不论患者的年龄、ECOG 评分、 既往是否接受治疗、肝转移状态、组织学类型及化疗方案，Pembrolizumab 组患者的 OS 均明显优于化疗组。

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Keynote-045 研究显示Pembrolizumab 是第一 个显著改善膀胱尿路上皮癌患者总生存获益的免疫 治疗药物。而基于该临床研究，FDA已于 2017 年 5 月批准其用于铂类治疗失败后的晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗。

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2.2 晚期膀胱癌的一线免疫治疗 2017 年 5 月 FDA 批准 首 个 PD-1 单 抗 Pembrolizumab 用 于不 能耐受铂类化疗患者的一线治疗，其主要依据 Keynote-052 研究。Keynote-052研究为一项用于晚 期膀胱尿路上皮癌的单臂Ⅱ期临床研究 [17]。该研 究筛选标准为不耐受顺铂治疗 [ECOG 评分为 2 分、 30 ml/min ≤肌酐清除率＜ 60 ml/min、2 级神经病 变 / 听力损伤、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级 3 级心力衰竭 ] 的晚期尿路上皮癌患者，既往未接受全身化疗。患 者给予 Pembrolizumab 200 mg，每 3 周 1 次，静脉 注射。治疗第 9 周进行影像学评估，第 1 年每 6 周 进行 1 次影像学评估，之后每 12 周进行 1 次。主 要研究终点为ORR（RECIST v1.1，独立评估）。 2017 年 ASCO 年会报告了 Keynote-052 研究的初 步结果，截至 2016 年 12 月 19 日，共有 370 例患 者接受治疗，ORR 为29%，分别有 25 例（7%） 和 81 例（22%）患者达到疾病完全缓解和部分缓 解，另有 69 例（19%）患者表现为疾病稳定，临 床获益率为 47%。患者出现疾病缓解的平均时间 为 2 个月，中位随访 8 个月（0.1 ～ 20 个月），全部患者的中位缓解持续时间未达到。

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对于不能耐受铂类化疗的患者，IMvigor 210 研究专门设立有关这类人群的患者队列 [18] 。2016 年 ASCO 年会公布了这部分患者接受 Atezolizumab 一线治疗的疗效与安全性，主要研究指标为 ORR。结果显示 ：入组 119 例患者中，中位年龄为 73 岁， 80 岁以上患者占 21%，上尿路来源占 28%，内 脏转移占 22%，肾功能不全占 70%（肌酐清除率 为 30 ～ 60ml/min），中位随访时间为 14.4 个月， ORR 为 23%，其中完全缓解率为 9%，肿瘤浸润性 免疫细胞 PD-L1 表达阳性（IC2/3）患者的有效率 为 28%，稍高于 PD-L1 表达阴性患者（21%），上 尿路尿路上皮癌与膀胱尿路上皮癌的有效率分别为 42% 与 17%。次要研究终点方面 ：最长疗效持续 时间达到 18 个月，在 28 例有效患者中，75% 的 患者（21/28）截至分析时未出现进展，而中位 OS 已经达到 15.9 个月。安全性方面 ：最常见的不良 反应包括甲状腺功能减退、功能异常、皮疹以及腹泻，药物相关的严重不良反应发生率为 15%，因 药物不良反应出现治疗中断的发生率仅为 6%。

虽然这些研究显示其 ORR 较既往标准含顺铂 化疗方案（30% ～ 50%）偏低，但对于免疫治疗 有效的患者，疗效持续时间长，特别是 IMvigor210研究一线治疗获得的总生存数据与标准化疗类 似。这部分入组患者如果不参加临床研究，大部分 可能会将顺铂替代为卡铂的化疗方案，或者紫杉醇 联合吉西他滨化疗，中位 PFS 为 4.2 ～ 6.5 个月，中位 OS 为 10 ～14 个月，但化疗导致的严重不良 反应发生率达到 20% ～40%，导致治疗中断，患 者生活质量差。而 PD-1/L1 单抗等免疫治疗不仅耐 受性显著优于这些方案的化疗，而且疗效数据可能还更优，为这部分患者带来了福音。

2.3 膀胱癌免疫治疗的选择 目前晚期膀胱癌的 治疗已有 5 种 PD-1/L1 单抗可以选择，其中 2 种为 PD-1 单抗，3 种为 PD-L1 单抗。随着治疗选择的 增多，如何选择成为临床工作中的难点。

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由于 Pembrolizumab 为被批准用于晚期膀胱癌 不能耐受铂类化疗的一线治疗的唯一用药，因此对 于这类患者的选择并无悬念。而对于膀胱癌的二线治疗，其他 4 种药物均可选择。除基于循证医学外，Pembrolizumab 开展的 Keynote-045 研究是唯一一 项随机对照的Ⅲ期临床研究，其阳性结果支持作为 一类证据进行推荐用于晚期膀胱癌的二线治疗。

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除此之外，更多关注的是免疫治疗重要的生物 标志物，即 PD-L1 的表达是否作为支持选择免疫治疗的依据。目前从临床研究来看，PD-L1 单抗数 据更支持进行 PD-L1检测，对于 PD-L1 阳性患者 接受免疫治疗获益更多。而有关PD-1 单抗的数项 临床研究显示，PD-L1 表达患者并非具有明显优势。 另外，目前 PD-L1 表达的检测尚未统一，即使是 同为 PD-L1 单抗，分别采用 SP142 法与 SP263 法， 结果并不统一。因此，目前来看，PD-L1 并非膀胱 癌进行免疫治疗最佳的生物标志物。

3 前列腺癌的免疫治疗

Sipuleucel-T 是一种新型的自体细胞免疫疗法， 也是迄今为止首个被 FDA 批准的治疗性癌症疫苗， 其获得 FDA 批准的注册临床研究为 IMPACT 研 究 [19] 。该研究为双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期 临床研究，患者按照 2 ∶ 1 随机接受 Sipuleucel-T 疫苗与安慰剂治疗，共入组 512 例患者。结果显示 ：与安慰剂组相比，Sipuleucel-T 组患者的死 亡危险相对下降了22%，这种下降代表患者的中 位 OS 延长了 4.1 个月（25.8 个月∶ 21.7 个月）。Sipuleucel-T 治疗的不良反应包括寒战、发热及头 痛等症状。

随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗在许 多瘤种中获得了成功。但由于前列腺癌的临床研究 主要终点为 OS，因此观察时间较长。目前为止， 仅有一项伊匹单抗用于多西他赛化疗进展后的去势 抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer， CRPC）患者的Ⅲ期临床研究公布了结果 [20] 。结果 显示：伊匹单抗治疗组患者的中位 OS 为 11.2 个月， 安慰剂组为10.0 个月，无显著差异（P ＝ 0.053），因此该研究获得了一项阴性结果。对于 PD-1/L1 单 抗，2016 年 ESMO 年会公布了 Pembrolizumab 治 疗实体瘤Ⅰb 期临床研究中前列腺癌队列数据 [21] ， 入组均为标准治疗失败的 CRPC 患者，结果显示 ORR 为13%，这是目前对于 PD-1 单抗治疗晚期前 列腺癌的初步数据。当然，这方面的临床研究结果 仍有待时日。

4 总结

免疫治疗已成为泌尿肿瘤治疗的重要组成部 分，特别是对于晚期肾癌和膀胱癌，目前的临床实 践已经改变，而对于男性第一大瘤种——前列腺癌 而言，免疫检查点抑制剂的应用仍然未知，相信随 着临床研究的陆续开展，必然有部分患者从中获益。 而伴随着免疫治疗的开展，生物标志物对于治疗的选择将越来越重要。

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