ALK TKI耐药后的基因检测

哈佛大学医学院附属麻省总医院（MGH）的Alice T. Shaw等对2009年1月至2016年6月间在MGH治疗的83例ALK阳性肺癌患者进行了1，2代ALK TKI耐药后的基因检测。其中克唑替尼（Crizotinib）耐药患者51例（其中4例取了二份肿瘤组织），色瑞替尼（Ceritinib）耐药患者23例（其中1例取了二份肿瘤组织），艾乐替尼（Alectinib）耐药患者17例，Brigatinib（AP26113）耐药患者6例（其中1例取了二份肿瘤组织）。一共103份组织样品，全部来自耐药病灶。

克唑替尼耐药

         10例（20%）患者发现有ALK二次突变，L1196M，G1269A，C1156Y, G1202R, I1171T, S1206Y和E1210K。51例患者中有2例克唑替尼原发耐药，但没有发现ALK二次突变。对36例患者做了FISH检测，全部保持ALK融合阳性，其中3例有ALK扩增，这3例没有发现ALK二次突变。这36例患者中，31%有ALK二次突变，低于二代ALK TKI的总有效率（48-71%）。说明二代ALK TKI对没有ALK二次突变的克唑替尼耐药患者也有效。

色瑞替尼耐药

         13例（54%）患者发现有ALK二次突变，最常见G1202R（21%）和F1174C/L（16.7%），其中4例（17%）患者有二种以上的ALK二次突变。

艾乐替尼耐药

         8例（53%）患者发现有ALK二次突变，最常见G1202R（29%）和I1171T/S（12%），其中2例G1202R为艾乐替尼原发耐药，在克唑替尼耐药后的组织中也检出G1202R。

Brigatinib耐药

4例（67%）患者发现有ALK二次突变，最常见G1202R（50%），其中1例（17%）患者有二种以上的ALK二次突变。

二代测序结果

27例患者使用二代测序（NGS）检测了2代ALK TKI耐药后的基因突变情况，其中色瑞替尼13例，艾乐替尼12例，Brigatinib2例。基因检测结果体现了ALK阳性患者耐药机制的多样性和复杂性，除了ALK二次突变之外，还有其他激酶突变和旁路通路信号激活，如TP53突变、MET突变、BRAF突变和PI3K/Akt通路的激活等。但目前对这些ALK二次突变之外的耐药机制尚不清楚，还没有得到人体临床试验的证实。

Lorlatinib

         Lorlatinib是第三代ALK TKI，一期临床试验显示了对ALK二次突变的强大活性。

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