［文献解读］肿瘤基因panel检测可用于免疫治疗疗效预测

Comprehensive cancer-gene panels can be used to estimate mutational load and predict clinical benefit to PD-1 blockade in clinical practice
Oocotarget. 2015 Oct 27

文章概述
dMMR是指错配修复基因（MMR基因）缺陷，MMR基因缺陷会导致微卫星不稳定（MSI-H）。MSI-H类型的肿瘤的基因组会存在大量的突变，具有较高的突变负荷。全外显子测序显示突变负荷与PD-1治疗临床受益相关。该研究中，作者应用肿瘤基因panel（CGP）检测的方法研究突变负荷与PD-1、CTLA-4治疗临床反应关系。结果显示CGP突变负荷与与NSCLC患者PD-1抑制剂的临床受益相关，与黑色素瘤患者CTLA-4抑制剂的临床受益无关。此外，CGP突变负荷与WES检测效能相似。
亮点
比较分析了肿瘤基因panel检测与全外显子测序的效能，分析肿瘤基因panel检测突变负荷与PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂临床疗效的相关性。
意义
CGP突变负荷与WES检测效能相似，更适用于临床检测推广；
背景
1.针对CTLA-4、 PD-1的抑制剂只对部分患者有效，急切需要可用于预测临床疗效的生物标志物。
2.突变负荷：非同义替换的体细胞突变会产生新抗原，进而刺激机体的免疫系统反应。突变负荷即指肿瘤内非同义替换的突变数目。
3.DNA错配修复缺陷的病人能从免疫检测点抑制剂中获得更多的临床收益。
4.全外显子测序数据显示，突变负荷与免疫检测点抑制剂的临床疗效相关。高突变负荷的肿瘤患者具有更好的总生存（OS）、持续临床疗效（DCB）以及无进展生存（PFS）。
关注问题
现有基础: 全外显子测序（WES）表明，突变负荷与患者免疫治疗疗效获益相关。
全外显子测序费用较为昂贵，不利于临床检测推广；肿瘤基因Panel检测技术较为经济且具有有效性。
问题：
1.肿瘤基因Panel检测的突变负荷与临床用药获益之间的联系？
2.肿瘤基因Panel检测与全外显子检测之间的效能的比较？
概念定义
1.DCB：durable clinical benefit。临床疗效持续获益。肿瘤患者经临床评估PR或SD超过6个月时间。
2.NDB：no durable benefit。无临床持续获益。除DCB外的患者。
3.CGP：cancer gene panel。
4.High CGP-mutation load group: 突变负荷大于等于中位突变负荷的人群。
5.Low  CGP-mutation load group: 突变负荷小中位突变负荷的人群。
6.FM-CGP：利用Foundation Medicine肿瘤相关基因panel测序所得数据。
7.HSL-CGP：研究者所在机构 Hospital Sírio-Libanês所设计的肿瘤相关基因panel测序所得数据。
CGP突变负荷与NSCLC患者PD-1抑制剂的临床受益相关

所有患者均为IV期，接受Pembrolizumab治疗
CGP突变负荷与黑色素瘤患者CTLA-4抑制剂的临床受益无关

患者有3例为IIIC期，其余为IV期且M1a-c 。患者均接受ipilimumab/ tremelimumab治疗。
CGP突变负荷与WES检测效能相似

延伸信息
2016年ASCO会议上，也有报告再次对这观点进行了佐证。

不同类型肿瘤具有不同的突变负荷，而PD-1治疗的客观反应率与突变负荷呈现相关性。
转移性尿路上皮癌



黑色素瘤

总结
1.无论是WES还是panel检测所得的突变负荷均与PD-1免疫治疗临床获益相关。
2.突变负荷与黑色素瘤患者CTLA-4抑制剂的临床受益无关。
3.Panel检测与全外显子具有相似的效能。
转自吉因加科技微信订阅号

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