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随着PD-1/PD-L1抑制剂受到越来越多的认可,包括被美国FDA、欧洲EMA一线、二线(末线)批准使用,以及被NCCN多个病种指南推荐,PD-1为代表的免疫治疗在很多患者心目中代表了希望。$ N! k; f8 P! l8 _, @* ?
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随着使用的增加,关注集中到三点上:药物效果、副作用以及何时可以停药,而且最好是“效果好且副作用少”。
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) S4 r) a/ M* w( N% @+ s7 z' I1 d先来看一个对医学界各种说法缩写及与患者意义的对应说明图" a3 p& Z5 v$ a5 M
图一$ m, I& S3 O" @: _, M# o' K+ ]% L
# B& v" ~ J: l. h( ^$ ^1 ^) |! ZPD-1的有效率) N) R7 j6 r& U
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PD-1的有效率在很多病症上不是很高,有些甚至不到20%,这些很让“神药”的拥趸抓狂,对这个原理先进又让患者们漫画希望的药物来说,有效率实在是说不过去。. Y. D8 N* e8 w- ^" p, ]. j
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我们看下PD-1的有效率统计:- m3 e. {4 A `
/ y9 l& j+ @% J& C, b( N% H* fKeytruda的有效率
6 ^$ ~" N% V3 ]4 Z* @# n7 h- O. G图二0 ^4 I; \* H" V' Z- Y# M
3 r1 X, e) D7 E5 V: h2 r! [& ^) WOpdivo的有效率3 b5 R2 G7 o. j6 S7 R( B. E
图三
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$ K/ t+ s" z* i; |* b" lPD-1的副作用
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$ f% G6 G; X/ b. _7 m+ t1 f相比于有效率来说,PD-1的副作用就更加令人无法忍受了。虽然有效率低这个糟糕的结果是浪费,但是副作用可往往会引起不良的后果。这个可就是大大的不妙了。但是有人的说:PD-1的副作用说明药物起效了,甚至说副作用越强,说明效果越好。这个个人认为不是医学研究而是诡辩了。
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1 R+ {' S7 I3 {% w今年11月,一项回顾性研究汇总了Opdivo在晚期黑色素瘤中4项临床试验的安全性数据,本研究是第一个大样本量评估Opdivo单药安全性的汇总分析。
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共入组576例患者,研究中患者接受Opdivo3mg/kg,2周一次,中位年龄为61岁,中位随访时间为7.2个月,中位的Opdivo使用次数为9次。
: g" b% b# M8 W图四
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2 J6 X) e3 D+ G从上表格中可以看出,纳入的576名患者中,255名患者出现副作用,比例为44.2%;而在这255名患者中,48.6%的患者都出现了缓解,比没有出现副作用的321名患者缓解率(17.8%)高出了30%,看起来相关性的确显著。
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]% c0 i) P6 l( Y5 L7 z注意的是,研究显示,排除12周内进展的患者以后,PFS(无进展生存期)未见差异!这句话就很重要了,虽然获得缓解,可并没有让患者活得更长久。因此说,在副作用和生存期方面,我们并没有直接证据证实两者呈正相关性。8 R, w, ]* y% z% _# y) p
+ q* U$ a3 u: q# R, Q( w对于出现副作用,虽然网上有一些使用者自己总结的办法。但是对于有些副作用来说还是很严重的,O和K药都有三级以上、甚至四级的报告。结论就是还需要有专业的医生指导下使用。0 V! b+ h7 V3 e
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PD-1何时停药( T5 S. [! }3 |, g0 J; ^* X1 w
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不管怎么说,PD-1目前仍然是很多患者最后的希望,可是这个药物的价格是在是贵(不是不便宜),那么在使用以后何时起效或者可以停药就成了最关注的问题。' Y' t w. _' s
. U: w% W! K, c8 Q+ r4 Q7 @5 q+ M7 T3 E起效时间:' Q$ d i7 ?& H- L6 w7 t7 M
图五- c/ P( e a) D8 h9 X) S" Q3 J
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那么何时可以停药呢?
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1 C. z/ v, b- ?8 o- J9 m. O3 M关于PD-1何时可以停药的问题还是一个在研究中的问题。这个有最新的数据时会找到再发出来。
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5 I5 m- C: I' A$ K5 P% z6 n+ A: N但是看到一份PD-1因各种情况停药后,对一些肿瘤仍然有效的数据,发出来给大家做个鼓舞。7 u% _3 K" }4 c+ ?
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使用Opdivo的患者中因不良反应而停药的患者中66%仍可持续获益
+ W( L2 x8 ^$ f4 ~$ z1 Y图六
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$ s5 }& b% d& |: i5 P因为停药患者数量较大,所以知晓这部分患者的临床获益情况就显得意义重大。而令人惊喜的是,临床试验结果显示,因联合用药出现毒副反应而停药的一组患者中,总体反应率能达到66%之高(abstract 9518),即66%的停药患者还在持续获益,其中肿瘤的完全缓解率为20%,部分缓解率为46%,病情稳定的患者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。/ K! G% O* f8 y7 h
' x; T! O& _+ \5 I, o; t5 ?" _& LK药的完全缓解而停药的患者中97%药效依然在持续 E+ I# I4 B: _/ E2 M2 e$ L
图七
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0 k7 P9 b* t: U( T+ J再来看看另外一个PD-1药物Keytruda停药后的数据。ASCO会上报道的另一免疫药物Keytruda的长期随访研究结果表明,KEYNOTE-001研究中患者的3年生存率为40%,中位总生存期为24.4个月,长期客观反应率为33%。在其中因为疾病完全缓解而停药的61例患者中,59例患者(97%)的药效还在继续,他们的中位治疗时间约为24个月,从治疗至出现完全缓解的时间是13个月,停药的中位时间为10个月,中位反应持续时间没有达到,我们可以认为这一完全缓解目前还在持续。# t) o: R. N! }! k% v
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