黑色素瘤治疗的“七种武器”

       黑色素瘤（Melanoma，MM）又称恶性黑色素瘤，是一种高度恶化的皮肤肿瘤，易转移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者发生肝转移，8%～46%的黑色素瘤患者会发生脑转移。黑色素瘤死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，Ⅳ期转移性黑色素瘤病死率高、预后差，其5年存活率大约为15%。
       黑色素瘤在我国的发病率较低。来自GLOBOCAN的数据显示，2012年中国黑色素瘤发病率和死亡率分别为0.1/10万和0.3/10万。我国每年新发黑色素瘤病例约2万例。不过，基于我国人口基数大，临床上黑色素瘤的病例并不鲜见。早期黑色素瘤可通过手术切除治疗。然而，一旦黑色素瘤发展至晚期，药物治疗就是黑色素瘤的主要治疗手段。但是，对于晚期黑色素瘤，多年来药物研发可谓停滞不前。
　　近年来，黑色素瘤生物学和细胞传导信号的研究逐渐深入。个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是当今研究的热点，并诞生了一系列治疗晚期黑色素瘤的药物。
      2011年获美国FDA批准上市的易普利姆玛开创了黑色素瘤治疗的新时代，黑色素瘤免疫疗法的一大进步，2011年至今共有7个抗黑色素瘤药物获美国FDA批准上市。其中，有3个生物类药物、4个小分子类药物。靶向药物维莫非尼和考比替尼归罗氏所有，免疫治疗药物易普利姆玛和Nivolumab归百时美施贵宝（BMS）所有，靶向药物达拉非尼和曲美替尼归诺华所有（原属葛兰素史克，GSK），而另一个免疫治疗药物Pembrolizumab则归默沙东所有。
　　免疫疗法抗体药物易普利姆玛、Nivolumab和Pembrolizumab是针对恶性黑色素瘤发生、发展和转移等多个环节而开发出来的，其目的是激发或调动机体免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力。与传统疗法相比，抗体药物疗效更为明显，不良反应更低。
　　然而，黑色素瘤的发生、发展和转移由多个不同环节组成，单一靶点的药物治疗有限，多个靶点药物联合应用更能有效提高疗效，特别是BRAF抑制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的联合应用已成为当今治疗黑色素瘤的新方案。此外，最近的临床试验证实，易普利姆玛和Nivolumab的联合使用可缩小肿瘤体积，并已成为热点。相信随着不同靶点抗黑色素瘤药物的联合应用，黑色素瘤用药市场亦将发生格局的新变化。

　　品种点评
　　1、易普利姆玛（Ipilimumab，BMS-734016）
　　易普利姆玛 Yervoy
　　【英文商品名】Yervoy
　　【英文药品名】Ipilimumab
　　【中文药品名】易普利姆玛
　　【生产厂家名】施贵宝
　　由BMS开发的易普利姆玛是首个用于延长复发性黑色素瘤患者存活期的药物。易普利姆玛是一种针对细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）的全人源化单克隆抗体，其特异性阻断CTLA-4抑制信号通路，使得T淋巴细胞活化、增殖，渗入肿瘤组织内使癌细胞死亡；间接通过增强T淋巴细胞介导的免疫应答发挥作用。
    临床研究表明，易普利姆玛单药治疗晚期黑色素瘤的有效率为10.9%，对于晚期黑色素瘤已是重大突破。总体而言，12%的黑色素瘤患者得到了长期控制。不过，该药可能引起严重、致命的免疫介导不良反应，最常见的不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病腹泻和结肠炎。

　　2、维莫非尼（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）
　　威罗菲尼片
　　【英文商品名】Zelboraf
　　【英文药品名】Vemurafenib
　　【中文药品名】威罗菲尼片
　　【生产厂家名】罗氏制药
　　约有60%的转移性黑色素瘤携带有BRAF V600蛋白突变体。于2011年8月获FDA批准用于治疗BRAF V600E基因突变不可切除或转移性黑色素瘤的维莫非尼是一种选择性BRAF V600E蛋白突变抑制剂，通过抑制BRAF，阻断MAPK信号通路，抑制致癌基因活性，从而抑制恶性肿瘤细胞的增殖。
　　维莫非尼具有高选择性。有研究显示，维莫非尼仅作用于携有BRAF V600E基因突变的黑色素瘤，对无BRAF V600E基因突变的黑色素瘤不产生抑制作用，反而可能通过激活正常BRAF促进肿瘤生长。
　　临床试验证实，与标准化疗方案相比，维莫非尼可改善BRAF V600E基因突变型黑色素瘤患者有效率、无进展生存期和总生存率。然而，维莫非尼长期疗效并不理想，大部分患者用药后复发，并发展成耐药且致死的黑色素瘤。
　　维莫非尼最常见不良反应有角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌，其它不良反应还有皮疹、光敏性增加、关节痛、脱发、疲劳以及心跳异常。
　　
　　3、达拉非尼（Dabrafenib，GSK2118436）
　　达拉菲尼 Tafinlar
　　【英文商品名】Tafinlar
　　【英文药品名】Dabrafenib
　　【中文药品名】达拉菲尼
　　【生产厂家名】葛兰素制药
　　达拉非尼是一种BRAF抑制剂。FDA于2013年5月29日批准达拉非尼用于治疗携带BRAF V600E突变的手术不可切除性的成人黑色素瘤或转移性黑色素瘤。随后，FDA又于2014年1月10日批准达拉非尼和曲美替尼联合使用治疗不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤。
　　有研究结果显示，BAF信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一，其中信号蛋白的过度表达或突变可导致肿瘤的发生和发展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突变率最高。发生突变的BRAF基因超过70%是V600E突变。BRAF基因突变导致BRAF激酶激活，从而刺激黑色素瘤细胞生长。达拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。
　　临床研究显示，达拉非尼可降低携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的疾病进展及死亡风险，且对恶性黑色素瘤的脑转移表现出良好的治疗效果。
达拉非尼常见不良反应有皮肤角质化过度、头痛、发热、关节疼痛、乳头瘤、脱发和手足综合征等。

　　4、曲美替尼（Trametinib，GSK1120212）
　　Mekinist 曲美替尼
　　【英文商品名】Mekinist
　　【英文药品名】Trametinib
　　【中文药品名】曲美替尼
　　【生产厂家名】诺华制药
　　就在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天，FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF抑制剂治疗的患者。
　　曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂，能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路持续激活（包括MEK1和MEK2）。
临床试验证实，与标准化疗相比较，曲美替尼可提高患者的应答率和无进展生存期。常见不良反应有心肌病、皮疹、腹泻和外周性水肿。

　　5、Nivolumab
　　Opdivo 纳武单抗
　　【英文商品名】Opdivo
　　【英文药品名】Nivolumab
　　【中文药品名】纳武单抗
　　【生产厂家名】BMS
　　BMS开发的Nivolumab是一种针对PD-1受体的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，通过与PD-1结合，阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，抑制肿瘤生长。
　　临床试验证实，Nivolumab的客观缓解率和1年生存率均优于达卡巴嗪，且3~4级与药物相关的不良反应发生率更低。不良反应有疲劳、瘙痒和腹泻。

　　6、Pembrolizumab
　　派姆单抗 Keytruda
　　【英文商品名】Keytruda
　　【英文药品名】Pembrolizumab
　　【中文药品名】派姆单抗
　　【生产厂家名】默沙东
　　默沙东开发的Pembrolizumab是一种抑制PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体。
　　试验结果表明，Pembrolizumab单药治疗黑色素瘤的客观缓解率达41%。此外，Pembrolizumab治疗黑色素瘤患者的无进展生存期和1年总生存率均优于易普利姆玛。可见，易普利姆玛治疗无效的患者可使用Pembrolizumab继续治疗。Pembrolizumab常见不良反应有疲劳、红疹、腹泻和瘙痒。
　　
　　7、考比替尼（Cobimetinib，GDC-0973，XL-518）
　　FDA于2015年11月批准罗氏MEK抑制剂考比替尼与BRAF抑制剂维莫非尼联用治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤。
考比替尼是一种口服小分子MEK抑制剂，其通过选择性阻断MEK蛋白的活性，阻断其下游的信号通路传导。
　　临床试验证实，考比替尼与维莫非尼联用可显着增加黑色素瘤患者无进展生存期。MEK抑制剂与BRAF抑制剂联合应用可抑制因单药应用BRAF抑制剂导致的MARK通路再次活化而获得额外疗效，且不增加额外毒性。二者联用是未来治疗BRAFV600E或V600K突变阳性的晚期黑色素瘤的一大趋势。联用时常见不良反应有腹泻、光敏反应、恶心、呕吐和发热。

　　结语
　　不难看出，在上述7个黑色素瘤药物中，PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab是佼佼者。
　　除用于治疗黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已获美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。此外，Nivolumab还获欧盟EMA批准上市，用于既往已接受治疗的晚期肾细胞癌成人患者，以及治疗先前经治疗的转移性非鳞状非小细胞肺癌。
　　目前除考比替尼外，其余6个产品均已先后向我国CFDA提出进口注册，部分品种已获临床批文并已在中国开展临床试验，从而有望在不久的将来获批上市。
　　
　　上述七种药品可通过新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室联系。