新一代ALK抑制剂Ensartinib（X-396）

Ensartinib是由美国Xcovery研发的第二代ALK抑制剂，浙江贝达药业获得Ensartinib项目在中国市场的所有权益。
Ensartinib基于氨基哒嗪骨架，靶点包括ALK、cMet、Abl、Axl、Epha2、Trka、Ltk、Ros1、Slk。小鼠模型中，Ensartinib在脑中的渗透性类似克唑替尼，但其在脑脊液中血药浓度可达IC50的四倍多，而克唑替尼在脑脊液中的血药浓度则只有IC50的一半[1]。

1 I期临床数据
      截至2014年1月23日，30名非小细胞肺癌患者入组，其中包括了13例ALK阳性的非小细胞肺癌（3例未经克唑替尼治疗，10例对克唑替尼产生耐药）。常见药物相关不良反应为皮疹 (36%), 乏力 (30%), 恶心(27%)，呕吐(27%) 和水肿(20%)。3到4度不良事件为皮疹2例和水肿1例。Ensartinib呈现25至250mg良好的线性药动学。在每天200mg给药剂半衰期为23小时，波谷血液浓度为300nM，达到了体外抗肿瘤所需浓度。在所有18例可评价实体瘤中，总有效率达56%。在8例可评价的肺癌中，在克唑替尼经治或未治的患者均有效，剂量>200mg的6例患者中总有效率达83%。其中2例PR 为克唑替尼耐药患者，2例脑转移灶表现良好疗效。中位治疗时间已达20个星期，最长治疗已达58个星期[2]。
         截至2015年9月9日，57名肺癌患者入组，其中剂量200mg-250mg每天的27名。最常见药物相关不良反应为皮疹 (49%)。3到4度不良事件为皮疹（12%），乏力（2%），厌食（2%）和搔痒（2%）。克唑替尼未治的患者中总有效率为88%，克唑替尼耐药的患者中总有效率为84%。
II期临床剂量定为225mg每天一次[3]。
2 II期临床数据
     2016年ASCO会议报道了Ensartinib II期临床部分数据，剂量≥200mg每天一次的ALK阳性非小细胞肺癌患者38人，身体状态（PS）评分小于2，其中克唑替尼未治的8人，克唑替尼耐药的20人，克唑替尼和色瑞替尼耐药的7人，克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药的2人，克唑替尼、色瑞替尼和Brigatinib耐药的1人。使用二代测序NGS检测患者中组织和血液的ALK突变基因。
     克唑替尼未治的患者总有效率为88%（7/8），无进展生存期最长已经超过32个月，进展的一名患者为Met扩增。克唑替尼耐药的患者（可评价的）总有效率为77%（10/13），无进展生存期最长的为29个月，一名T1151M的患者PFS为4个月，一名L1196M的患者PFS为5个月，进展的一名患者为QSLP1188P+R1133Q+S1206F突变，躯体有效，脑部进展。克唑替尼和色瑞替尼耐药的患者总有效率为29%，一名PFS大于9个月，另一名有G1202R+HER2突变，PFS5个月，进展后发现G1202R+V1149M突变，G1202R丰度从0.7%增加到1.7%；进展患者中有一名患者肺部完全缓解，脑部进展，另一名患者为G1202R突变（丰度0.5%）。
3 简评
    Ensartinib的ALK治疗活性较强，Met治疗活性比克唑替尼弱，进入血脑屏障能力强于克唑替尼，弱于Brigatinib、色瑞替尼、艾乐替尼和洛拉替尼。对G1202R二次耐药突变有一定的治疗活性，但和Brigatinib、洛拉替尼一样，可能需要更高的剂量才能充分抑制肿瘤。
         Ensartinib已于2016年6月23日开展与克唑替尼头对头的3期临床，针对未治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，https://clinicaltrials.gov/show/NCT02767804。

作者：老马  希望树2016年6月27日
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这里的“Ensartinib基于氨基哒嗪骨架，靶点包括ALK、cMet、Abl、Axl、Epha2、Trka、Ltk、Ros1、Slk”
而据“靶点汇总图2013217更新”里的靶点只有ALK及ROS1两个靶点，还是一期临床的。与此有别，可能这里是最新的吧。

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