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凯美纳耐药后的治疗记录-

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35706 57 蓝天之外 发表于 2015-6-7 23:22:07 |

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本帖最后由 蓝天之外 于 2016-12-28 21:39 编辑

希望有经验者可以提供治疗建议-----感谢!
病人简介:
母亲:64岁  35KG, 159cm,双肺腺癌 T4N3M1 4期,脑转+骨转
治疗情况:
第一阶段:全脑放疗
2013.10 在上海肺科医院确证 双肺腺癌 T4N3M1 4期,伴脑转移(全脑放疗)
第二阶段:单药凯美纳  15个月
2014.02 开始凯美纳靶向治疗,未做基因测定,效果很好,3天起效
2015.05 肺部CT 显示耐药----- 食欲减退,人消瘦,人感觉乏力。
第三阶段:轮换用药 2992/299804/9291/XL184/凡德
2015.6.5 开始 BIBW-2992 台湾版40mg/天
2015.6.7   BIBW-2992 第3天,腹泻3次,口腔溃疡出现,轻度
2015.6.8 腹泻进一步加重,舌面出血。暂停 BIBW2992,服用 AZD-9291  100mg
2015.6.10 AZD-9291 第3天,口腔溃疡缓解,腹泻还是存在,食欲增加,头重感觉减缓
2015.6.14 AZD-9291 调整为90mg/天
2015.6.16 AZD-9291 8天  肺部CT显示不明显
2015.7.3 AZD-9291 26天 效果明显,可以外出近距离溜达,血样检测 好转
2015.8.5 AZD-9291 59天 今天做了血样检测,很多指标都下来了,但是CEA(20.55) 下来不明显 。人的状况不错--吃饭香,蛮精神的
2015.8.10  做了脑部 MR,与之前20140108 对比 转移灶明显减少、缩小
2015.8.28 胸部CT平扫 :1.两肺弥漫性粟粒样病变:T11-L椎体及附件密度增高,多个胸椎及部分肋骨密度增高影;符合肺MT并转移表现
                                        2.主动脉硬化
                                        3.附件:肝、脾内低密度灶
2015.9.1 停AZD9291 转服用 2992 +XL184 40mg/t
2015.9.8    1.做了血样检测  CEA 27.07
                  2.打骨转针:唑来膦酸 4mg
                  3.停XL184
2015.9.22 停2992,开始服用299804 45mg/t
2015.10.20 1.停299804,(共28天)。开始服用 凡德他尼300mg/t
                   2.打骨转针:唑来膦酸 4mg
                   3.血样检测 CEA 18.28   比之前下降32.5%
2015.10.23  开始注射胸腺肽(2次/星期)
2015.11.21 --27入院治疗(人感觉吃力)
                    1.检测:CEA 18.46   肺部CT 显示明显进展(对比15-09-08)  脑部MR显示右基底节新出现强化小结节,约4mm,其余与15-08-10相仿,                        
                                 重度恼白质病,脑萎缩
                    2.诊疗经过:甲地孕酮改善胃纳,胸腺法新及消癌平调节肿瘤免疫,补充白蛋白营养支持等对症处理
                    3.停凡德
2015.11.24   开始AZD 9291 100mg/t
第四阶段:联合用药  9291+凯美纳   /AZD6244
2015.12.01---8.14   AZD9291 100mg/t   +凯美纳 3粒/天  唑来磷酸 1次/月  辅助胸腺肽+辅酶Q10; (6.1-7.12穿插6244 50mg/t)
2016.8.5 CT片显示进展,人尚可,本想 培美曲塞化疗 一次 看 效果 ,被主治医生否决了,说是体重不达标 。维持靶向治疗
2016.8.15 开始 凯美纳 3粒/天+XL184 45mg/t ,目前大腿肌肉、颈部肌肉有疼痛。
2016.9.2 停XL184,继续凯美纳+9291(100mg/t)
2016.9.6 全身骨扫描,显示全身性的骨转移很严重,医生给出的方案是局部放疗。
2016.10.6  在睡梦中过世


盯着一种靶向药用到癌细胞疯狂,容易发生远端转移
治疗时要量力而行,守住自己的免疫系统这道底线,切不可过度治疗
要想在抗癌路上走得远,憨豆叔的理念非常正确,少化疗、靶向药轮换、少做伤害性检查、注重肿瘤指标和生化指标检查、信仰、自省、学习并总结、营养、休闲和运动等。
肿瘤指标:

肿瘤指标

肿瘤指标

血常规指标:

血常规

血常规

肝功能指标:

肝功能

肝功能

杂项血样指标

杂项血样指标

杂项血样指标

期待有好的结果    情况类似的可进群交流 464530167
QQ图片20150608130646.jpg

20160907

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点评

3、看你检查报告中肿瘤标志物有几种都敏感,从现在开始,每月一检测,自己总结出规律来。 希望对你有所帮助  发表于 2015-6-8 09:51
2、至于9291后没药可用问题不必过分考虑,以免错过治疗时机  发表于 2015-6-8 09:49
一点小建议: 1、凯吃这么长时间,t790m突变几率大,2992虽然也打击t790m,但很弱效,而且副作用大,在进展期容易判断为无效,因此,建议直接9291,将cea打压后再进行轮换。  发表于 2015-6-8 09:49

本帖被以下淘专辑推荐:

70条精彩回复,最后回复于 2018-1-4 14:59

桂圆  高中三年级 发表于 2015-6-8 00:18:15 | 显示全部楼层 来自: 上海
有脑转考虑特+4002或者9291吧

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可爱的你  禁止发言 发表于 2015-6-8 06:48:33 | 显示全部楼层 来自: 上海
提示: 作者被禁止或删除 内容自动屏蔽
蓝天之外  高中三年级 发表于 2015-6-8 10:18:23 | 显示全部楼层 来自: 上海
本帖最后由 蓝天之外 于 2015-6-8 10:19 编辑

引用:憨氏靶向药四步法
http://iwww.yuaigongwu.com/forum ... amp;_dsign=a2c8e958

根据憨叔4步法原则,考虑到母亲凯美纳用药时间长,出现耐药迹象后病情发展快,又有脑转移,初议定如下思路方案:
1.9291(100mg/t 2个月)--> 2. BIBW-2992(40mg/t 1个月)---> 3.凡德 (300mg/t  1个月)------>4.阿西替尼(5mg/天 1个月)
后面轮回再把9291 改成 凯美纳,继续循环

感谢 JINANGLL 的点评

点评

赞同!  发表于 2015-8-8 15:23
跟我想法一样,因为有脑转,先用9291压制  发表于 2015-6-11 00:40
蓝天之外  高中三年级 发表于 2015-6-8 10:49:48 | 显示全部楼层 来自: 上海
桂圆 发表于 2015-6-8 00:18
有脑转考虑特+4002或者9291吧

已经改为9291~期待疗效

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回复 支持 0 反对 1
珈蓝夜听雪  高中二年级 发表于 2015-6-8 10:55:15 | 显示全部楼层 来自: 陕西榆林
蓝天之外 发表于 2015-6-8 10:18
引用:憨氏靶向药四步法
http://iwww.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=19594&page=1&authori ...

有脑转这个轮换有点冒险啊
蓝天之外  高中三年级 发表于 2015-6-8 10:56:32 | 显示全部楼层 来自: 上海
珈蓝夜听雪 发表于 2015-6-8 10:55
有脑转这个轮换有点冒险啊

按你经验呢
蓝天之外  高中三年级 发表于 2015-6-8 11:10:39 | 显示全部楼层 来自: 上海
AZD9291的说明
引用:老马
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=79375078

更新于2014年12月21日星期日
阿斯利康的AZD9291,是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18,19,21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。AZD9291与WZ4002和CO-1686一样,也是基于嘧啶骨架。

CAS#: 1421373-65-0 分子式: C28H33N7O2 分子量: 499.62
化学名:
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.
AZD-9291 is a potent and selective mutated forms EGFR inhibitor(Exon 19 deletion EGFR IC50=12.92 nM, L858R/T790M EGFR IC50= 11.44 nM, wild type EGFR IC50= 493.8 nM)
胃溶胶囊,空腹服用,每天一次,单药每天80mg,联合使用20-40mg。
AZD9291的专利WO 2013014448 A1
2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
体外肿瘤细胞试验显示,AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。
相关临床试验(目前一共有16个试验,三个已经完成 ):
AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study(AURA)
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01802632
Drug: AZD9291
Starting dose 20 mg, administered once daily. If tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of AZD9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined
关于本临床的二篇详细报道(发表时间有先后,临床人数增加,数据不断更新,会有差异 )。
(1)ESMO 2014会议的数据:
ESMO 2014 Congress, 26–30 September,Madrid,        Spain; Abstract#7579
一共57名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验,80mg组从2013年12月开始,160mg组从2014年8月开始,其中有5名 T790M阳性,42名T790M 阴性,10名未知。
有效缓解率为63%,疾病控制率为95%,无进展生存期未知。
临床数据显示,AZD9291能入脑。
主要副作用:皮疹(包括痤疮)56%,其中80mg组为60%,160mg组为52%,;腹泻49%,其中80mg组为40%,160mg组为59%;皮肤干燥21%;口腔炎21%;搔痒18%;乏力12%;肺炎症状3人,均在80mg组,1名经治疗后完全恢复,1名继续治疗中,1名没有相应治疗,正常服药中;以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%,其中3级以上1人(2%)。
(2)ASCO2014会议的数据:
AZD9291 I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗,但治疗后仍出现影像学上的进展。
这是一个国际性研究,65%的研究对象是亚洲人,32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见(大约40%患者为亚洲人,10%为白人,不同研究中略有不同)。
受试者接受不同剂量AZD9291(20mg,40mg,80mg,160mg,240mg)。所有剂量组患者,所有亚组患者,甚至包括那些脑转移患者,都有药物治疗效果。总的来说,51%的患者表现为肿瘤缩小。
Jänne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果,最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg,一天一次。
现已上市的EGFR抑制剂,有包括美国境内的盐酸厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼(Giotrif),美国境外的吉非替尼(易瑞沙)。AZD9291有两个与众不同的特点。
首先,新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。
199名参与I期临床试验患者中,89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中,64%的患者AZD9291治疗有效。
美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。
这也是正在进行的AURA试验(NCT01802632)的目标人群。
其余患者中,43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低,只有23%。但是事实是,这些药物治疗效果表明,相较其他EGFR抑制剂,新药是有效且具有抗突变活性的。
此外,部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象,患者开始对药物耐药,但继续服药后,再次出现药物治疗效果。
第二,相比目前其他药物来说,AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR,而不会影响皮肤和其他器官,避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。
加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示,相比其他药物,AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应,如:腹泻和皮疹,不常见且更温和。
Yu博士指出,AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗,同时保留健康组织,这就保留了正常生殖细胞EGFR。
在新闻展示会上,Jänne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量,副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级,主要为腹泻(30%)、皮疹(24%)、恶心(17%)。
16名患者中出现了3级或4级副作用,6名患者(3%)因此减少了用药剂量,7名患者(4%)因此停药。有5例间质性肺炎的报道(1例在80mg剂量组,4例在160mg剂量组)。
所有患者副作用对症治疗有效,完全康复。Jänne博士表示,正在对这些副作用进行进一步研究。
  
  
  
  
(3)与CO-1686、HM61713的比较:
EMSO2014会议上的比较数据:
  
注1:ENA2014会议的CO-1696数据有更新,它对T790M阴性病人的有效率(35%)比AZD9291要高一些,机理可能是它的IGF-1R靶点(相关副作用是高血糖)。
注2:CO-1696入组病人里使用过2种以上EGFR TKI的比例更高。
  
药代动力学数据:
        AZD9291的半衰期约50小时,其它数据未知。
To Determine the Relative Bioavailability of Different Formulations of AZD9291 and the Effect of Food.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01951599
Study Evaluating the Pharmacokinetic and Mass Balance of Single Dose [14C] AZD9291 in Volunteers
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02096679
http://mct.aacrjournals.org/content/12/11_Supplement/B212.short
Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014;Jun 3. pii: CD-14-0337.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24893891
Jänne PA, Ramalingam SS, Yang JC, Ahn MJ, Kim DW. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor–resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl):abstract 8009.
http://meetinglibrary.asco.org/content/129721-144
注意事项:
(1)皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。
(2)间质性肺炎(ILD)、呼吸困难(SOB),请咨询专科医生,进行激素治疗。
(3)血小板减少症,服药第一周后去检查一下血常规,以后每月检查一次。
可用药物:重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rhEPO)和白介素-11,严重者需输入血小板。
(4)应避免使用强的CYP3A4抑制剂(阿扎那韦[atazanavir],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦 [indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦 [nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等)和CYP3A4诱导剂(利福平[rifampicin],利福布丁 [rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥 [phenobarbital]和圣约翰草等),以及避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。
CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂可能会增加血药浓度,加大副作用。CYP3A4诱导剂可能会降低血药浓度,影响治疗效果。如果不可避免同时使用这些药物,请相应调整服药时间和剂量。
AZD9291无效或者耐药后策略:
(1)PD-1/PD-L1免疫治疗(首选)
(2)AZD9291联合MEK抑制剂(比如AZD6244)(体外数据很好,1期人体临床正进行中)
(3)换CO-1686(有几个实例证实有效)
(4)化疗(有效率不高)
================================
临床结果进展:
Dr. Galbraith Discusses Phase I/II Results for AZD9291 in Advanced NSCLC
http://www.onclive.com/conferenc ... 1-in-Advanced-NSCLC
Susan Galbraith, MD, PhD, head, Oncology Innovative Medicine, AstraZeneca, discusses updated data from the ongoing phase I/II AURA study. This study aims to evaluate AZD9291 for patients previously treated with an EGFR TKI with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with the T790M mutation. The confirmed overall response rate was 70% in patients treated with 80 mg of AZD9291. Since the 2014 ASCO Annual Meeting, results have been updated to show that responses are durable – median PFS is 9.6 months. Currently, Galbraith says, the only option for this group of patients is chemotherapy, which elicits PFS of 3-4 months. Galbraith also notes that AZD9291 is associated with reduced rates of rash and diarrhea compared with chemotherapy.
珈蓝夜听雪  高中二年级 发表于 2015-6-8 11:15:44 | 显示全部楼层 来自: 陕西榆林

先看9291的效果吧
蓝天之外  高中三年级 发表于 2015-6-8 11:29:27 | 显示全部楼层 来自: 上海
BIBW 2992(阿法替尼)的说明
引用:老马
http://iwww.yuaigongwu.com/forum ... amp;_dsign=e044c6de

1 药品名称
Gilotrif(Afatinib,BIBW-2992,阿法替尼)是德国勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
2 药品性质
CAS Number:439081-18-2
Mol. Formula: C24H25ClFN5O3
Mol. Weight: 485.94

图1 阿法替尼的分子式
3 剂量和给药方法
BIBW 2992的最低有效剂量是20mg每天,标准剂量为40mg,最大剂量是50mg每天。
应空腹服用阿法替尼所有剂量至少进食前1小时或后2小时。
与食物同服,阿法替尼的到达最高血药浓度时间延长约1倍,最高血药浓度下降约一倍。
上市剂型为40mg,30mg,20mg,相当于(59.12 mg, 44.34 mg, 29.56 mg 阿法替尼双马来酸盐)。
4 细胞毒性数据
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748240/

图2肺癌肿瘤细胞毒性数据(H1666:EGFR野生型、H3255:21突变、NCI1975:21突变伴随T790M突变)
5 临床试验结果
5.1已经完成的临床实验
(1)Afatinib (BIBW 2992) QTcF Trial in Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumours
(2)A Phase II Trial of Afatinib(BIBW 2992) in Third-line Treatment for Patients With Stage IIIB/IV Adenocarcinoma of the Lung Harbouring Wild-type Epidermal Growth Factor Receptor[EGFR]
(3)A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours
(4)BIBW 2992 and BSC Versus Placebo and BSC in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib (LUX-LUNG 1)
(5)BIBW 2992 (Afatinib) With or Without Daily Temozolomide in the Treatment of Patients With Recurrent Malignant Glioma
关于LUX-Lung试验计划
      第一项关键性的临床III期研究被称为“LUX-Lung-1研究”,此项研究目的在于考察BIBW2992加上最佳支持治疗(BSC)相较于安慰剂加上BSC在曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼的NSCLC患者中的效果。
     LUX-Lung-2研究是一项II期临床研究,用以评估BIBW 2992在伴有EGFR突变的NSCLC患者初治治疗或者一线化疗失败患者中的疗效。
     在另外两项进行中的全球性III期临床研究LUX-Lung-3和LUX-Lung-6中,针对不同地区的伴有EGFR突变的NSCLC患者,将BIBW2992的有效性和安全性与标准一线化疗进行了比较。
     LUX-Lung-5研究是另一项全球性III期临床研究,研究对象是曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者。这也是第一项用于考察先前曾从 BIBW2992单药治疗获益的患者在疾病进展后接受BIBW2992与化疗联合治疗能否进一步获益的III期随机临床研究。
LUX-Lung-8研究是另一项全球性III期临床研究,研究对象是曾经接受过四次含铂化疗的非小肺磷癌患者。
5.2正在进行的临床试验
(1)Trial of BIBW 2992 (Afatinib) + Cetuximab in Non-Small Cell Lung Cancer
(2)BIBW 2992 (Afatinib) Versus Chemotherapy as First Line Treatment in NSCLC With EGFR Mutation
(3)LUX Lung 2 Phase II Single Arm BIBW 2992 "Afatinib" in NSCLC With EGFR Activating Mutations
(4)BIBW 2992 (Afatinib) vs Gemcitabine-cisplatin in 1st Line Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
(5)LUX-Lung 4: BIBW 2992 (Afatinib) Phase I Trial in Advanced Non Small Cell Lung Cancer Patients & Phase II Trial in Non Small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
(6)LUX-Lung 5: Afatinib Plus Weekly Paclitaxel Versus Investigator's Choice of Single Agent Chemotherapy Following Afatinib Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
(7)BIBW 2992 Plus Simvastatin vs. BIBW 2992 in Previously Treated Patients With Advanced Non-adenocarcinomatous NSCLC
(8)LUX-Lung 8: A Phase III Trial of Afatinib (BIBW 2992) Versus Erlotinib for the Treatment of Squamous Cell Lung Cancer After at Least One Prior Platinum Based Chemotherapy
6 临床试验数据
   
图3 阿法替尼的有效率和无进展生存期


图4. 阿法替尼的无进展生存期的亚组分析
CR = 完全缓解; PS =身体状况评分; E/G = erlotinib(特罗凯/gefitinib(易瑞沙); PR = 部分缓解; SD =稳定;Prior =预先;Best response=最好的效果;Chemo=化疗。

图5. EGFR突变患者的阿法替尼效果. CR = 完全缓解; DCR =疾病控制率;Inv =NE =不可评价;PD =进展;PR = 部分缓解; SD =稳定;Inv =调查对象;Indep. = 独立对象。
7 不良反应与处理方法
需要引起注意的严重副作用:
(1)胚胎胎儿毒性,孕妇需要停药。
(2)严重的腹泻,可能会引起脱水和肾功能衰竭,如果控制不住腹泻,需要停药。
(3)严重的皮肤毒性:0.15%的病人可能会发生大疱和剥脱皮肤疾病,需要停药。
(4)1.5%的病人可能会发生间质性肺炎(ILD),需要停药。
(5)0.18%的病人可能会发生致命的肝毒性,需要停药。
(6)0.8%的病人可能会发生严重的角膜炎,需要停药。
7 不良反应与处理方法
需要引起注意的严重副作用:
(1)胚胎胎儿毒性,孕妇需要停药。
(2)严重的腹泻,可能会引起脱水和肾功能衰竭,如果控制不住腹泻,需要停药。
(3)严重的皮肤毒性:0.15%的病人可能会发生大疱和剥脱皮肤疾病,需要停药。
(4)1.5%的病人可能会发生间质性肺炎(ILD),需要停药。
(5)0.18%的病人可能会发生致命的肝毒性,需要停药。
(6)0.8%的病人可能会发生严重的角膜炎,需要停药。
7.1不良反应
阿法替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)78%、皮疹(rash)87%,其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
7.2 处理方法
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停)、胃可安等,同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
注:易蒙停的使用
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)、开瑞坦。
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏)或者维生素B6软膏,嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)和水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)。
(4)心脏毒性:阿法替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
辅酶Q10:能气朗Q10或者上海信宜Q10,每天1-3粒。

(5)胃酸:H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁,不能用西咪替丁。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑等。
雷尼替丁:每次150mg,每日2次,早晚饭时服用。法莫替丁:口服,20mg/次,2次/d或睡前1次服20~40mg。
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。
(7)便秘:火龙果。
(8)腹痛:消旋山莨菪片6542。
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用康复新或溃疡散。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,百多邦、达维邦(环丙沙星)或立思汀(夫西地酸)外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
(11)鼻衄:安络血,卡络磺钠片(新安络血)。
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
(13)厌食:乳铁蛋白、甲地孕酮、四磨汤等。
(14)体重减轻:速愈素、保康速、安素,糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
8 药物相互作用
阿法替尼不是CYP450抑制剂或者诱导剂。
8.1 P-glycoprotein (P-gp)抑制剂,比如蛋白酶抑制剂Ritonavir(利托那韦),在阿法替尼前1小时服用,则阿法替尼的血药浓度将增加48%。在阿法替尼后6小时服用,则无影响。
其它P-gp抑制剂(cyclosporine A环孢素A, ketoconazole酮康唑, itraconazole伊曲康唑, erythromycin红霉素, verapamil维拉帕米, quinidine奎宁定, tacrolimus他克莫司, nelfinavir奈非那韦, saquinavir沙奎那韦, and amiodarone胺碘酮)
8.2 P-glycoprotein (P-gp)诱导剂,比如Rifampicin(利福平),600mg每天,同时服用7天,则阿法替尼的血药浓度将降低34%。
其它P-gp诱导剂(carbamazepine氨甲酰苯卓, phenytoin苯妥英, phenobarbital苯巴比妥, and St. John’s wort金丝桃)
9 药代动力学
阿法替尼服用2-5小时后达到血药峰值,半衰期为37小时,8天后到稳态血药浓度,达到2.8倍AUC和2.1倍Cmax

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