AZD9291的说明
引用:老马
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=79375078
更新于2014年12月21日星期日
阿斯利康的AZD9291,是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18,19,21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。AZD9291与WZ4002和CO-1686一样,也是基于嘧啶骨架。
CAS#: 1421373-65-0 分子式: C28H33N7O2 分子量: 499.62
化学名:
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.
AZD-9291 is a potent and selective mutated forms EGFR inhibitor(Exon 19 deletion EGFR IC50=12.92 nM, L858R/T790M EGFR IC50= 11.44 nM, wild type EGFR IC50= 493.8 nM)
胃溶胶囊,空腹服用,每天一次,单药每天80mg,联合使用20-40mg。
AZD9291的专利WO 2013014448 A1
2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
体外肿瘤细胞试验显示,AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。
相关临床试验(目前一共有16个试验,三个已经完成 ):
AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study(AURA)
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01802632
Drug: AZD9291
Starting dose 20 mg, administered once daily. If tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of AZD9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined
关于本临床的二篇详细报道(发表时间有先后,临床人数增加,数据不断更新,会有差异 )。
(1)ESMO 2014会议的数据:
ESMO 2014 Congress, 26–30 September,Madrid, Spain; Abstract#7579
一共57名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验,80mg组从2013年12月开始,160mg组从2014年8月开始,其中有5名 T790M阳性,42名T790M 阴性,10名未知。
有效缓解率为63%,疾病控制率为95%,无进展生存期未知。
临床数据显示,AZD9291能入脑。
主要副作用:皮疹(包括痤疮)56%,其中80mg组为60%,160mg组为52%,;腹泻49%,其中80mg组为40%,160mg组为59%;皮肤干燥21%;口腔炎21%;搔痒18%;乏力12%;肺炎症状3人,均在80mg组,1名经治疗后完全恢复,1名继续治疗中,1名没有相应治疗,正常服药中;以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%,其中3级以上1人(2%)。
(2)ASCO2014会议的数据:
AZD9291 I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗,但治疗后仍出现影像学上的进展。
这是一个国际性研究,65%的研究对象是亚洲人,32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见(大约40%患者为亚洲人,10%为白人,不同研究中略有不同)。
受试者接受不同剂量AZD9291(20mg,40mg,80mg,160mg,240mg)。所有剂量组患者,所有亚组患者,甚至包括那些脑转移患者,都有药物治疗效果。总的来说,51%的患者表现为肿瘤缩小。
Jänne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果,最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg,一天一次。
现已上市的EGFR抑制剂,有包括美国境内的盐酸厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼(Giotrif),美国境外的吉非替尼(易瑞沙)。AZD9291有两个与众不同的特点。
首先,新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。
199名参与I期临床试验患者中,89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中,64%的患者AZD9291治疗有效。
美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。
这也是正在进行的AURA试验(NCT01802632)的目标人群。
其余患者中,43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低,只有23%。但是事实是,这些药物治疗效果表明,相较其他EGFR抑制剂,新药是有效且具有抗突变活性的。
此外,部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象,患者开始对药物耐药,但继续服药后,再次出现药物治疗效果。
第二,相比目前其他药物来说,AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR,而不会影响皮肤和其他器官,避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。
加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示,相比其他药物,AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应,如:腹泻和皮疹,不常见且更温和。
Yu博士指出,AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗,同时保留健康组织,这就保留了正常生殖细胞EGFR。
在新闻展示会上,Jänne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量,副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级,主要为腹泻(30%)、皮疹(24%)、恶心(17%)。
16名患者中出现了3级或4级副作用,6名患者(3%)因此减少了用药剂量,7名患者(4%)因此停药。有5例间质性肺炎的报道(1例在80mg剂量组,4例在160mg剂量组)。
所有患者副作用对症治疗有效,完全康复。Jänne博士表示,正在对这些副作用进行进一步研究。
(3)与CO-1686、HM61713的比较:
EMSO2014会议上的比较数据:
注1:ENA2014会议的CO-1696数据有更新,它对T790M阴性病人的有效率(35%)比AZD9291要高一些,机理可能是它的IGF-1R靶点(相关副作用是高血糖)。
注2:CO-1696入组病人里使用过2种以上EGFR TKI的比例更高。
药代动力学数据:
AZD9291的半衰期约50小时,其它数据未知。
To Determine the Relative Bioavailability of Different Formulations of AZD9291 and the Effect of Food.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01951599
Study Evaluating the Pharmacokinetic and Mass Balance of Single Dose [14C] AZD9291 in Volunteers
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02096679
http://mct.aacrjournals.org/content/12/11_Supplement/B212.short
Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014;Jun 3. pii: CD-14-0337.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24893891
Jänne PA, Ramalingam SS, Yang JC, Ahn MJ, Kim DW. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor–resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl):abstract 8009.
http://meetinglibrary.asco.org/content/129721-144
注意事项:
(1)皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。
(2)间质性肺炎(ILD)、呼吸困难(SOB),请咨询专科医生,进行激素治疗。
(3)血小板减少症,服药第一周后去检查一下血常规,以后每月检查一次。
可用药物:重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rhEPO)和白介素-11,严重者需输入血小板。
(4)应避免使用强的CYP3A4抑制剂(阿扎那韦[atazanavir],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦 [indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦 [nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等)和CYP3A4诱导剂(利福平[rifampicin],利福布丁 [rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥 [phenobarbital]和圣约翰草等),以及避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。
CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂可能会增加血药浓度,加大副作用。CYP3A4诱导剂可能会降低血药浓度,影响治疗效果。如果不可避免同时使用这些药物,请相应调整服药时间和剂量。
AZD9291无效或者耐药后策略:
(1)PD-1/PD-L1免疫治疗(首选)
(2)AZD9291联合MEK抑制剂(比如AZD6244)(体外数据很好,1期人体临床正进行中)
(3)换CO-1686(有几个实例证实有效)
(4)化疗(有效率不高)
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临床结果进展:
Dr. Galbraith Discusses Phase I/II Results for AZD9291 in Advanced NSCLC
http://www.onclive.com/conferenc ... 1-in-Advanced-NSCLC
Susan Galbraith, MD, PhD, head, Oncology Innovative Medicine, AstraZeneca, discusses updated data from the ongoing phase I/II AURA study. This study aims to evaluate AZD9291 for patients previously treated with an EGFR TKI with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with the T790M mutation. The confirmed overall response rate was 70% in patients treated with 80 mg of AZD9291. Since the 2014 ASCO Annual Meeting, results have been updated to show that responses are durable – median PFS is 9.6 months. Currently, Galbraith says, the only option for this group of patients is chemotherapy, which elicits PFS of 3-4 months. Galbraith also notes that AZD9291 is associated with reduced rates of rash and diarrhea compared with chemotherapy. |