小分子抑制剂 PTC-209 ，结直肠癌新方法

加拿大和美国研究人员报告演示了使用小分子抑制剂 PTC-209 候选药（PTC Therapeutics 公司）抑制结直肠癌始动细胞 (CIC) 的自我更新调节子 BMI-1 在活体内如何消除致瘤潜能。 人 CIC 属于抗癌治疗中可以存活下来的亚群癌细胞，会导致复发。针对 CIC 自我更新能力的药物可预防复发，改善患者生存期。结直肠癌细胞系和取自患者的细胞中检查出自我更新调节子 BMI-1。异种移植了 BMI-1-缺乏结直肠癌细胞的小鼠中，观察到肿瘤生长降低 11/12 (P < 0.0001)，部分是因为细胞凋亡增加及进入细胞周期 S 期的细胞减少。此外，病毒介导 BMI-1 敲除导致活体外和活体内自我更新能力明显降低。高通量筛查中，PTC-209 定为 BMI-1 报告基因活性的抑制剂。结直肠癌细胞中，PTC-209 以浓度依赖方式降低了 BMI-1 的内源性表达 (IC50 = 0.5 mcM)，同时细胞生长减慢。PTC-209 破坏 CIC 自我更新的能力是不可逆转的。PTC-209 预治疗 CIC 明显减缓了小鼠的活体内肿瘤生长。在已建立的原发人结直肠癌异种移植小鼠模型中，PTC-209 与对照品治疗小鼠相比明显抑制了肿瘤体积，而无任何明显毒性。异种移植了各系结直肠癌细胞的小鼠中观察到相似生长抑制作用。移植 PTC-209 治疗小鼠肿瘤细胞明显降低了肿瘤形成能力，证明 PTC-209 活体内治疗还减少了功能性结直肠 CIC 数量（Kreso, A. et al Nat Med 2014, 20(1): 29）。 专利文献中介绍了该化合物 (WO 2010002985)。