【肿瘤新青年论坛】胃癌研究中那些“里程碑”式的临床试验

【肿瘤新青年论坛】胃癌研究中那些“里程碑”式的临床试验

源：肿瘤新青年论坛 微信     文/紫金眼镜

是灯塔，在波涛汹涌的暗夜中，指引迷途的船只把握航行的方向；
是甘泉，在广袤无垠的沙漠里，激励干枯的行者看到生存的希望；
是信念，在下临无际的悬崖上，支持无畏的勇士完成登顶的壮举。

在临床工作中，当我们遇到了迷茫、感到了无助之时，也需要这样的指引、激励和支持。临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），习惯上简称为临床试验，往往以其前瞻性、大规模、多中心等优点，成为最高证据等级的支持依据之一，也经常为一线临床工作者采纳，或写入指南，从而指导临床诊疗活动。近20年来，胃癌研究领域一系列著名临床试验的发表，使得我们对胃癌的诊治认识有了翻天覆地的变化。今天，就由小编粗浅的为大家介绍一下近年来胃癌研究领域那些“里程碑”式的临床试验吧！

在正文开始之前，鉴于本文涉及到的专业名词较多，先约定若干缩略词吧，基本都是常规的，为避免可能存在的歧义，规定如下：

AGC=进展期胃癌（本文中若无特殊说明，一般指无法手术切除的进展期胃癌）；CAPE=卡培他滨；CIS=顺铂；d1-21=第1-21天；D1手术=清除N1站淋巴结（根据《日本胃癌处理规约》）的胃癌根治术；D2手术=清除N2站淋巴结（根据《日本胃癌处理规约》）的胃癌根治术；DFS=无病生存期；DXL=多西他赛；EPI=表柔比星；FH4=四氢叶酸；GC=胃癌；i.v.gtt=静脉滴注；OS=总生存率；OXA=奥沙利铂；PAND=腹主动脉旁淋巴结清扫；PFS=无进展生存期；p.o.=口服；RFS=无复发生存期；S-1=替吉奥（替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾）；TTP=疾病进展时间；5-FU=5-氟尿嘧啶；5-YSR=5年生存率。

如今，胃癌是世界范围内最常见的恶性病之一并且占据着癌症中的第二位死因。根据WHO的统计，世界范围内每年新发胃癌病例约为100万例，相关死亡病例约为70万例，而中国患胃癌的人数约占全世界胃癌人数的40%。

胃癌相对常见且预后较差，已经是不争的事实，这反映出临床医务工作者对它的认识还有待提高，治疗手段也急需探索。进入2000年以来，一系列大规模多中心随机对照临床试验结果的发表，使得专科医生们对胃癌有了新的认识，也探索出了不少新的治疗手段。总结来看，具有广泛影响力的临床试验主要集中在以下三个方面：

1.胃癌根治术淋巴结清扫范围的争论；
2.手术基础上加放化疗等辅助治疗的疗效；
3.AGC患者中化疗方案的选择或靶向治疗的效果。

1.胃癌根治术淋巴结清扫范围的争论

淋巴系统转移是胃癌最重要的转移方式之一，淋巴结转移是除了肿瘤浸润深度以外另一个被全球公认的评价胃癌预后的最佳指标，无论在日本胃癌分类标准（JCGC标准）还是国际抗癌协会分类标准（UICC标准）中，淋巴结转移的情况均作为重要的独立参考因素。

胃癌根治术中，切除肿瘤的同时行胃周淋巴结清扫早已是公认的手术方式，但淋巴结清扫的范围究竟要多大，一直存在争议：一方面，清扫范围过小，可能达不到清除淋巴结转移灶的效果，导致疾病复发或远处转移；但另一方面，由于淋巴系统作为免疫器官，又担负着保护机体的作用，清扫范围过大，会导致免疫机能下降，同时手术并发症也会增多。在日本等东亚国家，推崇D2淋巴结清扫作为标准术式，而欧美国家则更多应用D1淋巴结清扫。围绕这一问题，全世界的科学家们展开了有益的探索和讨论。

英国MRC试验的研究小组进行了初步探究，他们入组了400名GC患者，200名接受D1手术，200名接受D2手术。1996年，其初步结果在国际顶级杂志TheLancet上首次发表[1]，这篇文章报道了MRC试验中围手术期并发症和死亡率的情况：相对于D1组，D2组患者术后并发症和死亡率均有明显的增高，但他们同时指出，这是由于D2组更多的进行了胰体尾/脾脏切除（以下简称胰/脾切除）所导致。尽管当时的D2术要求包括胰/脾切除，其目的是能够更彻底的清扫脾门淋巴结（第10组）、脾动脉淋巴结（第11组）和胰后淋巴结（第13组），但这却增加了围手术期的危险性。1999年，BrJ Cancer发表了研究小组5年随访结果[2]，显示两组相比5-YSR无显著差异（33%v.s. 35%，p=0.43），GC相关死亡率（p=0.72）和RFS（p=0.79）亦无差异，但D2组术后并发症和围手术期死亡率有明显的升高。同时，作者在排除了胰/脾切除因素的亚组分析中，观察到D2术显示出了生存优势。研究小组最终得出结论，尽管D2术与D1术相比生存优势并不明显，但保留胰/脾的D2术可能会使患者获益。

与此同时，荷兰Dutch试验也在如火如荼的进行。研究小组选取了荷兰80家医学中心的711名GC患者进行分组，380名接受D1手术，331名接受D2手术。此项研究的5年随访结果于1999年发表在NEngl J Med[3]，初步印证了MRC试验的结论：两组相比，5-YSR和复发风险未见明显差异，但D2组术后并发症和围手术期死亡率有明显的升高，且住院时间明显延长。文章刊出后，引发了一些质疑，主要集中在：1.入选中心太多，手术无法进行很好地质量控制；2.D2手术水平与日本等国家相比有差距，并且D2组胰/脾切除比例过高，都可能导致D2手术的生存获益被较高的围手术期危险性所掩盖；3.随访时间需进一步延长，因为5年随访已经可以观察到D2生存获益的趋势。2004年，JClin Oncol发表了此研究11年的随访结果[4]：两组间OS仍无显著差异（30%v.s. 35%，p=0.53），但文章同时指出，由熟练术者进行的保留胰/脾的D2术可使患者获益。2010年，研究小组在LancetOncol发表了15年随访结果[5]，情况终于有了转变：经过15年的观察，研究者发现，尽管OS和PFS仍无显著差异，但D2术可降低远期局部复发率（22%v.s. 12%）、区域复发率（19%v.s. 13%）和GC相关死亡率（48%v.s. 37%，p=0.01），最终为Dutch试验得出了一个阳性结论，这也为D2术在欧洲指南中推荐为标准术式奠定了坚实的基础。

意大利IGSCG试验研究小组也对这一问题进行了有益的探索，他们入组162名GC患者，76名接受D1手术，86名接受D2手术。值得注意的是，本研究中的D2术要求尽量保留胰/脾，除非肿瘤直接侵润这两个器官。2004年，初步研究结果（关于并发症和死亡率的中期分析）发表在Eur J Surg Oncol上[6]：与D1术相比，保留胰/脾的D2术并不增加术后并发症（10.5%v.s. 16.3%）、围手术期死亡率（1.3%v.s. 0%）和再次手术率（2.6%v.s. 3.4%）。研究认为，由有经验的医师进行保留胰/脾的D2术并不会增加危险性。尽管取得了一个良好的开端，至今未见此试验长期随访结果的报道，值得期待。

D1和D2之争的硝烟尚未散去，比D2更广范围的淋巴结清扫是否能使患者获益也成为了研究热点。我国台湾进行了一项Taiwan试验，入组了221名GC患者，110名接受D1手术，111名接受D3手术。5年随访结果于2006年发表在LancetOncol上[7]：尽管两组间复发率并无差别（50.6%v.s. 40.3%，p=0.197）但统计学意义上，D3组的5-YSR高于D1组（53.6%v.s.59.5%，p=0.041）。此研究的D3术式淋巴结清扫范围，从更新的《日本胃癌分类标准》来看，更接近于D2术式，故而此试验也可近似的看成D1术和D2/D3术的对比，此后发表的文章谈及此研究的时候，也是这样表述的。

日本的JCOG-9501试验则探讨了在标准D2术的基础上，增加PAND（腹主动脉旁淋巴结清扫）是否能够使患者获益。研究共入选了523名GC患者，263名接受D2手术，260名接受D2+PAND手术，5年随访结果2008年发表在NEngl J Med [8]：两组间的OS、PFS和复发危险均未见明显差别，但D2+PAND组增加了手术时间、失血量和轻微并发症出现的概率。文章得出初步结论：暂时不推荐D2+PAND作为胃癌根治的标准术式。

【小编说两句】

经过20年的争论，胃癌根治术中淋巴结的清扫范围基本算是尘埃落定。目前，无论是日本指南还是欧美指南，均推荐保胰/脾的D2术作为标准术式。当然，根据全胃/远端胃切除等不同术式，D2清扫的范围也不尽相同。保胰/脾在降低手术危险性的同时，也对脾门/脾动脉淋巴结清扫提出了更高的技术要求，不同入路的脾门淋巴结清扫技术也已成为目前学术会议上的热点之一。尽管上述试验存在着各种争议问题，不停更新的D2清扫范围标准和当初试验设计范围也存在着若干差异，但这些努力毕竟让我们意识到了胃癌根治术中淋巴结清扫的重要性，新的发现也值得我们去期待：Dutch试验花了15年才随访出阳性结果，那么尽管JCOG-9501试验5年随访结果为阴性，再过10年又会有什么新的发现，谁知道呢？

2.手术基础上加放化疗等辅助治疗的疗效

在上个世纪的观念中，外科医生多关注手术切除肿瘤，内科医生则多关注放化疗等辅助治疗，而治疗手段的结合尚未被广泛认同，也没有明确有力的证据支持，INT-0116/SWOG9008试验则开启了手术结合辅助治疗的序幕。研究入选了556名GC患者，275名接受手术治疗（D0/D1/D2），281名接受手术+术后放化疗，方案为：5-FU425mg/m2•d+ FH4 25 mg/m2•d i.v.gtt 的化疗联合180cGy/d 共4500cGy的放疗。NEngl J Med于2001年刊登了其5年随访结果[9]：两组相比，加用术后放化疗组的OS（27mv.s. 36m，p=0.005）和PFS（19mv.s. 30m，p＜0.001）均有显著性提高。尽管批评者认为试验中手术存在D0/D1/D2各种不同的处理，淋巴结清扫的的标准也未进行良好控制，造成的偏倚可能影响试验结果，但此研究仍然提示我们治疗手段综合应用的重要性。

2006年NEngl J Med发表了MAGIC试验中位时间为4年的随访结果[10]。此项研究致力于探讨对胃癌/胃食管交界癌/食管下段癌可手术切除的患者在围手术期加用ECF方案（EPI+CIS+5-FU）是否可获益。研究共入选503名患者，253名仅接受手术治疗，250名接受手术治疗+围手术期ECF化疗。化疗方案具体为：EPI50mg/m2•di.v.gtt d1 + CIS 25 mg/m2•d i.v.gtt d1 + 5-FU 200mg/m2•di.v.gtt d1-21，术前和术后各进行3个周期。结果发现，术前化疗（即新辅助化疗）可明显的降低肿瘤大小和手术时患者分期，并且围手术期ECF方案可提高患者的OS（p=0.009）和PFS（p＜0.001）。尽管此试验中手术方式依然存在D0/D1/D2各种不同的处理，甚至包括了部分食管癌患者，但却为手术前的新辅助化疗提供了坚实有力的证据，新辅助化疗也更近一步走进了人们的视野。

上述两个试验虽然证实了手术辅以（放）化疗可以使患者生存获益，但其中D0/D1手术占了相当大的比例，这其实并未解决一直以来的困惑：既然D2是被认为能够理想清除淋巴结残余癌细胞的标准术式，那么辅助化疗的意义也就存在于未能完成标准D2清扫的D0/D1患者中，用以弥补手术的不足，这样推论下去，D2术后的辅助化疗似乎是并不必要的。确实有段时间，一个观念存在于胃癌治疗中：D0/D1术后需加辅助化疗，D2则仅仅手术即可。然而，近年来的几个临床试验，证明了标准D2术后加以辅助化疗，可以进一步提高患者的生存获益。

S-1即替吉奥，是一种口服的氟尿嘧啶类药物，给药方便，医从性好，且能有效提高药物利用率并降低胃肠道副作用，在东亚国家，尤其是日本应用广泛。在日本进行的ACTS-GC试验，着眼于研究标准D2术后患者单药服用S-1是否可使生存获益。研究共入组1159名II-III期GC患者，530名仅接受D2手术治疗，529名在D2术后口服S-1为期1年（80-120mg/d，服用4周休息2周）。2007年，NEngl J Med发表了此研究3年随访结果[11]：在并发症可接受的基础上，D2+S-1组可提高患者OS（80.1%v.s. 70.1%，p=0.003）、RFS（72.2%v.s. 59.6%）并降低复发风险（p＜0.001）。2011年，JClin Oncol又发表了此研究的5年随访结果[12]：OS（71.7%v.s. 61.1%）、RFS（65.4%v.s. 53.1%），进一步证实了上述结论。

韩国主导的CLASSIC试验与此类似，在韩国和中国（包括台湾）共入选了1035名II-IIIB期患者，515名仅接受D2手术治疗，520名在D2术后辅以CAPE+OXA联合化疗，用以探究是否可使患者获益。化疗方案采用：CAPE1000mg/m2 p.o. BID d1-14 + OXA 130 mg/m2 i.v.gtt QD d1，每3周为一疗程，共计8疗程。此研究3年随访结果2012年发表在TheLancet上[13]：D2辅以CAPE+OXA组在OS（83%v.s. 78%，p=0.0493）、DFS（74%v.s. 59%，p＜0.0001）和复发率（18%v.s. 30%）均有统计学上的优势。此项研究为标准D2术后患者，尤其是东亚患者提供了一项新的辅助化疗方案。

韩国的另一项ARTIST试验则探讨了D2术后在辅助化疗（XP方案）的基础上，加用局部放疗（XP/XRT/XP方案）是否有益。XP方案：CAPE1000mg/m2•dp.o. BID d1-14 + CIS 60mg/m2•d i.v.gtt d1，每3周为一疗程，共6疗程；XP/XRT/XP方案：2周期XP，后每周联合局部照射1.8Gy/d+ CAPE 825mg/m2•d p.o. BID d1-5重复5周，再加用两周期XP。研究共入选458名患者，228名纳入D2+XP组，230名纳入D2+XP/XRT/XP组，其3年随访结果于2012年发表在JClin Oncol上[14]：两组间DFS并无明显差异（p=0.0862），局部复发和远处复发率亦无差别。看来，若真的局部放疗能使患者受益，我们还需要等待更长时间的随访结果。值得一提的是，研究中亚组分析显示D2+XP/XRT/XP组中淋巴结转移阳性的患者DFS有所提高，于是，针对淋巴结转移阳性GC患者的ARTIST-II试验正在紧锣密鼓的进行。

【小编说两句】

一直以来，胃癌术后并没有标准的辅助治疗方案，不同方案的有效性也争论颇多。上述几个大型临床试验为我们提供了几种不同的选择，其中一些也被指南所推荐。但是我们知道，指南不是法律，治疗方案也在不停地进步之中，在尊重这些研究成果的同时，也应结合实际情况进行治疗。这些临床试验越来越热，其中也不乏制药公司全力赞助的大型试验，在试验实施和随访的十余年中，各种偏倚的存在也应引起我们的注意。无论如何，这些试验结果可信度高也好低也罢，见仁见智，但至少提示了我们：综合治疗手段的应用，对于患者是有所益处的。由此引申发展而来的MDT（多学科讨论会），在肿瘤治疗中也越来越被大家所青睐。让我们一起擦亮眼睛，拿好我们掌握的各种武器，向着攻克肿瘤的目标一起前进！

3.AGC患者中化疗方案的选择或靶向治疗的效果

相比于较早期的GC患者（具备手术切除指证），AGC患者的预后明显差很多，这部分患者，手术已经证实并不能提高预后，所实施的部分手术，也多是为了缓解临床症状而进行的姑息性治疗。化疗药物的应用，对AGC患者就显得尤为重要，一系列临床试验的发表，也让我们有了不同的选择。

传统意义上，胃癌的化疗一直是采用铂类和氟尿嘧啶类药物为基础的联合用药，最经典的当属CF方案（CIS+5-FU）。还记得上文提到的MAGIC试验不？研究中采用的围手术期ECF方案就是在这个基础方案上加用了EPI。但是由于CIS毒性较大，静脉输注时需水化，输液时间很长；5-FU需静脉给药，由此造成的副损伤较多，广大研究者为寻找可替代的药物进行了不懈努力：OXA毒性小，不需水化，2小时内便可静脉给药完毕，有希望替代CIS；而前文出现过的CAPE和S-1，同属于氟尿嘧啶类药物，但可口服给药，方便实用，是替代5-FU很好的备选。

英国进行的REAL-2试验就针对ECF方案进行了非劣性研究。研究小组采用了了2*2的交叉设计，共入选1002名胃癌/胃食管交界癌/食管癌患者，纳入四个小组：ECF方案（263人，EPI+CIS+5-FU）、ECX方案（250人，EPI+CIS+CAPE）、EOF方案（245人，EPI+OXA+5-FU）、EOX方案（244人，EPI+OXA+CAPE）。各药给药剂量为：EPI50mg/m2•di.v.gtt d1、CIS60mg/m2•di.v.gtt QD d1、OXA  130mg/m2•di.v.gtt QD d1、5-FU200mg/m2•di.v.gtt QD d1-21、CAPE625mg/m2•dp.o. d1-21 BID。研究结果于2008年发表在NEngl J Med上[15]：OXA相比于CIS、CAPE相比于5-FU，在患者的生存获益上均显示出等效非劣性，但OXA的毒性作用更小、CAPE给药更方便。从而此研究得出结论，用OXA代替CIS、CAPE代替5-FU，是可行的治疗方案。有趣的是，本试验与上文提到的CLASSIC试验研究的用药方案不谋而合，多少也有点英雄所见略同的意味。

随后，又有两项类似的非劣性研究陆续发表：ML17032试验和FLAGS试验。从设计上看，这两项试验都只完成了REAL-2试验一半的内容：前者仅用CAPE替代5-FU[16]，后者仅用S-1替代5-FU[17]，均得出结论：口服氟尿嘧啶类药物替代5-FU虽不能使患者生存获益，但却提高了用药的便捷性和安全性。但这些非劣性研究由于制药厂商资助的痕迹过于明显，招来了一定的批评：既然无法使患者生存获益，那么价格昂贵的OXA、CAPE和S-1是否真的有必要在广大患者中推广，从而增加他们的经济负担呢？

与上述研究不同的是，V325试验的研究小组并没有尝试在CF方案中用别的药物进行替代，而是选择加入DXL，用三药联合以期望提高治疗效果。研究入组了445名AGC患者，分别纳入CF组：224人，CIS+5-FU；DCF组：221人，DLX+CIS+5-FU。给药方式具体为：CF组：CIS100mg/m2•di.v.gtt d1 + 5-FU 1000mg/m2•d i.v.gtt d1-5，用药4周；DCF组：DXL75mg/m2•di.v.gtt d1 + CIS 75mg/m2•d i.v.gtt d1 + 5-FU 750mg/m2•di.v.gtt d1-5，用药3周。此研究2年初步随访结果2006年发表在JClin Oncol上[18]：DFC组OS（9.2mv.s. 8.6m，p=0.02）、TTP（5.6mv.s. 3.7m，p＜0.001）和有效率（p=0.01）均有明显提高。

在日本等东亚国家，单药口服S-1，无论在D2术后的辅助治疗（ACTS-GC试验）还是AGC患者的治疗上均有广泛应用。S-1基础上联合其他药物能否进一步提高疗效，成为了大家所关注的焦点之一。SPIRITS试验在S-1的基础上加用了CIS，LancetOncol于2008年发表了初步研究结果[19]：S-1+CIS组的mOS（13mv.s. 11m，p=0.04）、mPFS（6m v.s.4m，p＜0.0001）和缓解率均有明显提高。考虑到CIS存在毒性作用较大等缺点，最新发表的START试验则在S-1基础上加用了DXL[20]，结果表明S-1+DXL仍然可提高AGC患者的mOS、mPFS和反应率，由于没有CIS的参与，用药安全性有所提高，这也为我们探究不含铂类的化疗方案提供了一个崭新的思路。

文章的最后，我们来关注下迄今为止胃癌研究中唯一一项关于靶向治疗取得阳性结果的临床试验：ToGA试验。研究共分析了584名HER-2阳性的局部晚期/转移性胃癌/胃食管交界癌患者，分为试验组：290人，5-FU/CAPE+CIS+曲妥珠单抗（赫赛汀）；对照组：294人，5-FU/CAPE+CIS。其初步随访结果于2010年发表在TheLancet上[21]：试验组加入赫赛汀后，3-4级副作用未观察到明显差异，却可提高患者OS（13.8mv.s. 11.1m，p=0.0046），生存获益在高HRE-2表达组的患者中更明显：OS（16.0mv.s. 11.8m）。基于此项研究结果，对晚期胃癌HER-2阳性的患者，赫赛汀联合化疗已经成为指南推荐的治疗方案。

【小编说两句】

AGC患者的预后之差，往往让我们束手无策，上述几个试验为我们提供了努力的方向，或多或少让我们看到了一些光明。但我们也应该意识到，大费周章的联合了多个国家的研究中心，组织上千人进行的研究，最多不过是将生存期提高了几个月而已，这还是在理想的状态下。在ToGA试验中，即使是曾经被捧上神坛的靶向治疗药物，也仅仅将OS提高了不到3个月，更不要说那些没有得出阳性结果的试验。解放军八一医院秦叔逵教授带领的团队，已经完成了阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期胃癌的III期临床试验（NCT01512745），初步分析出了阳性结果，已在国际会议上报告。这是中国科学家首次带领的胃癌靶向药物研究，我们也期待秦教授文章的刊出，为晚期胃癌靶向治疗再提供一种新的方法。

临床试验可以阐明很多问题，但是总有着更多的问题等着我们去探究：是否还有新的化疗方案能取得更好的治疗效果？是否还会有新的药物被研发出来？手术技巧能否进一步提高？消化道重建方式是否还有新的选择？我想，这些答案都是肯定的，因为研究总是在不断的发展之中。再看看，近年来火热的胃癌腔镜手术和开放手术孰优孰劣？近期和远期疗效如何？实际上，这些问题已经在着手研究：日本JCOG-0901/0902试验、韩国的KLASS-01/02试验以及我国CLASS-01试验都在进行之中，试图回答这个问题。可以预见到，未来在胃癌研究领域，有着很多值得期待的结果，但我们必将面临更多的疑问和困惑。所谓艺无止境，任重而道远，可能了解的越深才越能体会吧。

本文很长，感谢耐心读到这里的朋友，介绍了这么多临床试验，比较杂乱，小编水平也有限，胡乱评说，不当之处请指正。最后，小编很贴心的把介绍的临床试验按照在文中出现顺序制成表格。有了这张图，以后参加胃癌的学术会议，讲者介绍临床试验说得天花乱坠的时候，就不会担心弄混他们各种各样奇怪的名称啦！



source: http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 49937f5d93fa237b#rd

真是里程碑呀

父亲胃癌，her2检测结果阳性，医生建议赫赛汀靶药治疗，但是一月的花费就是我们一年不吃不喝的收入，怎么治？有没有更适合的药物让我们承受得起？