吃了瑞普后“头晕”？盘点ROS1抑制剂常见不良反应

作者：Tony

ROS1（c-ros-肉瘤致癌因子1）基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中发病率为1.5%~2.6%[1-2]，多见于年轻、不吸烟、肺腺癌女性患者[2]。

ROS1-TKI如瑞普替尼等药物的获批上市，显著提升了ROS1阳性NSCLC患者的生存获益。根据NEJM杂志公布的研究数据[3]，瑞普替尼一线治疗后患者客观缓解率（ORR）达79%，即约8成初治患者肿瘤明显缩小，有1成患者治疗后肿瘤影像学检查完全消失（CR），中位缓解持续时间（mDOR）34.1个月意味着有缓解的患者中超过50%的患者药物持续控制肿瘤的时间接近3年。特别值得注意的是，瑞普替尼对于初治患者的中位无进展生存期（mPFS）达到35.7个月，即超过50%的患者用药后约3年肿瘤未发生进展。此外，今年瑞普替尼还成功进入了国家医保目录，大大减轻了经济负担，不少病友都在群里分享了购买消息。（医保前月均治疗费用1.2w左右，随后患者可根据当地医保政策进行报销）

以上信息仅供参考，不同省市报销情况不同

在与癌共舞论坛的ROS1病友群中，瑞普替尼就以其显著的疗效长期受到大家关注，与此同时，药物的副作用也是大家关注的话题。

在病友交流中，有些患者在瑞普替尼治疗初期（如用药2周后）会咨询关于「头晕」的体验，这种情况可能涉及多种因素，需要结合个体情况综合评估：

• 药物常见不良反应：头晕是靶向药（如ROS1-TKI）较常报告的可控副作用之一。
• 脑转移病灶的动态变化：需排查是否存在未控制的颅内进展。
• 药物中枢活性相关反应：瑞普替尼具有较强血脑屏障穿透能力，在发挥抗肿瘤作用时可能伴随短暂的神经系统适应性反应。
  
  

为什么服用瑞普替尼治疗的患者可能会感到头晕?

瑞普替尼是新一代ROS1/TRK-TKI，专门针对一些在癌细胞中异常活跃的基因，这些基因在癌细胞中的作用就像汽车的发动机，而瑞普替尼的任务就是把这些“发动机”关掉，从而抑制癌细胞的生长和扩散。

NTRK靶点治疗引起相关不良事件

原肌球蛋白受体激酶（TRK）通路影响人体食欲、平衡及疼痛敏感性，TRK抑制剂是靶向TRKA/B/C蛋白的小分子药物，NTRK基因包含NTRK1/2/3，分别编码TRKA/B/C蛋白。既往研究分析发现，在使用TRK抑制剂治疗的晚期实体瘤患者中，41%患者出现头晕，伴有或不伴有共济失调，发病中位时间为2周，减少TRK抑制剂剂量可以缓解头晕，研究者认为头晕或共济失调可能与TRKB或TRKC抑制有关[4]。

此外，国际知名学者Vamsidhar Velcheti在分析患者案例时也认为，患者在瑞普替尼治疗初期（前2周）感到头晕，有时甚至会经历共济失调，可能与药物对TRK激酶家族（TRKA/TRKB/TRKC）的抑制效应相关[5]。

颅内活性提升，可能会导致不良反应发生

中枢神经系统（CNS）是ROS1融合阳性NSCLC患者常见的转移部位，超1/3的ROS1阳性患者初诊时已发生脑转移，且治疗预后较差[6]。

近年来，具有CNS渗透性的ROS1-TKI所带来的颅内抗肿瘤活性有所提高，如瑞普替尼在基线可测量脑转移ROS1-TKI初治患者中展示出89%的颅内ORR，12个月颅内DoR率为83%；对于ROS1-TKI经治患者，颅内ORR为38%，12个月颅内DoR率为60%。

不过，纵览CNS渗透性高的ROS1-TKI最新研究数据，药物所带来的颅内缓解可能会伴随着更高的神经系统不良事件发生率，如头晕、共济失调等[3]。

理性看待ROS1抑制剂的安全性特征与常见不良反应

在安全性方面，瑞普替尼耐受性良好，大多数治疗相关不良事件为1~2级，通过规范管理可有效控制，因不良反应导致的瑞普替尼治疗终止率仅2.8%。值得一提的是，在亚洲及中国ROS1阳性NSCLC患者中，瑞普替尼的疗效和安全性与全球患者一致[7]，可以为更广泛的患者带来生存获益。

头晕是瑞普替尼治疗期间较为常见但可控的反应。根据NEJM杂志公布的研究数据，约58%的患者会出现与药物相关的头晕（医学上称为TRAE；说明书中描述的是TEAE，指治疗期间不良事件，不一定跟治疗相关，而是跟疾病发展有关），但绝大多数属于轻度到中度，只有不到3%的患者会出现较严重的头晕症状，但没有患者因为头晕而需要永久停药。

一般来说，头晕最早可能在吃药一周左右出现，不过大家无需过于担心，10个人中大概只有1人需要稍微减点药量或暂时停药几天，而且多数患者头晕会在半年内逐渐缓解，并不会影响正常的治疗效果和患者生活质量[8]。

瑞普替尼其他常见的不良反应为味觉倒错、异常感觉、便秘、共济失调、呼吸困难、认知障碍、疲劳、肌无力和恶心[9]。我们要明白，抗癌药物就像"精准制导武器"，在打击肿瘤的同时可能会暂时影响其他正常功能。目前如头晕等不良反应的可控性已在临床研究中得到验证，患者无需过度担忧，与主治医生保持动态沟通，是实现疗效最大化与安全性最优化的关键。

除瑞普替尼外，用于治疗ROS1阳性NSCLC 患者的其他ROS1抑制剂，如克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼根据药品说明书也都存在不同的不良反应特征，需要大家视个体情况评估以及就医处理：

• 克唑替尼：最常见不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。
• 恩曲替尼：最常见不良反应（≥20%）为疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热。
• 他雷替尼：最常见不良反应（≥20%）为转氨酶升高（AST升高或ALT升高）、腹泻、呕吐、恶心和贫血。最常见的严重不良反应为肺部感染（4.5%）。
• 塞瑞替尼：最常见不良反应（≥20%）为腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲下降、疲劳、体重减轻、贫血等。
• 洛拉替尼：最常见不良反应（≥20%）为水肿、周围神经病、认知影响（记忆障碍、意识混乱）、呼吸困难、疲乏、体重增加、关节疼痛、情绪影响（抑郁、焦虑、易怒）和腹泻。
  
  

瑞普替尼用药期间感到头晕，该如何应对？

结合药物研究和临床观察可以发现，头晕是瑞普替尼较常见的可控不良反应，严重头晕（≥3级）的发生率仅为2.8%。若患者遇到此类症状，可参考以下建议：

• 初步自我观察：对照药品说明书，了解头晕的可能分级（如轻度、中度），并记录头晕的发生频率、持续时间及伴随症状（如恶心、平衡障碍等）。
• 何时需要就医：若头晕影响日常活动（如行走、站立困难），症状持续加重或出现其他神经系统表现（如视物模糊、言语不清等），医生可能会结合个体情况，建议对症支持治疗（使用抗组胺药如美克洛嗪、茶苯海明、盐酸羟嗪[8]）。
  
  

根据瑞普替尼药物说明书，若患者出现不耐受的2级或3级的中枢神经系统不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍，建议暂停给药，待症状缓解后，在医生指导下按原剂量或降低一个剂量水平恢复用药；如出现4级中枢神经系统不良反应，则建议停用药物（具体参见表1&表2）。

此外，因为中枢神经系统不良反应可能会影响患者驾驶和使用机械的能力，所以若患者在出现相关症状时暂不要驾驶或使用机械。

科学认知不良反应，理性应对治疗挑战

瑞普替尼在发挥抗肿瘤作用的同时，也可能伴随一些不良反应，这与其独特的作用机制密切相关。正如前文所述：

• NTRK靶点影响：药物对TRKB/C蛋白的抑制可能暂时影响平衡调节功能，导致用药初期出现CNS相关毒性。
• 颅内活性相关：高效穿透血脑屏障的特性在控制脑转移灶（颅内ORR达89%）的同时，可能会伴随着更高的神经系统不良事件发生率。
  
  

这些反应恰如在清除花园杂草时可能波及邻近花朵——药物在靶向"关闭"癌细胞驱动基因时，也可能短暂干扰正常细胞功能。了解不良反应背后的科学机制，能帮助我们更从容地配合治疗，让药物发挥最大价值。

其实不只是瑞普替尼，在其他靶向药物以及放化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗中，都存在不良反应的情况，而且每个人的感受可能都不太一样。

重要的是要明白，现代医学已经为这些不良反应准备了完善的应对方案，绝大多数患者的不良反应都是可控的。以头晕为例，虽然约58%的患者会出现相关症状，但真正需要调整用药的只有少数人，而且通过医生的专业指导，既能控制不适，又不会影响治疗效果。

记住，暂时的用药反应不会影响药物的长期效果。与其因为担心可能的副作用而焦虑，不如和医生保持良好沟通，让专业的医疗团队为您保驾护航。抗癌治疗的目标不仅是延长生命，更要保证生活质量，这两者完全可以在医生的指导下达到最佳平衡。

参考文献

[1] CUI M Y, HAN Y C, LI P, et al. Molecular and clinicopathological characteristics of ROS1‐rearranged non‐small‐cell lung cancers identified by next‐ generation sequencing. Mol Oncol, 2020, 14(11): 2787−2795. doi: 10.1002/1878-0261. 12789.

[2] ZHANG Q, WU C Y, DING W, et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer, 2019, 10(1): 47−53. doi: 10.1111/1759-7714. 12899.

[3]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon BJ, Dziadziuszko R, et al; TRIDENT-1 Investigators. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.

[4]Liu, D. et al. Characterization of on-target adverse events caused by TRK inhibitor therapy. Ann Oncol 31, 1207-1215, doi:10.1016/j.annonc.2020.05.006 (2020).

[5]Han SY. TRK inhibitors: tissue-agnostic anti-cancer drugs. Pharmaceuticals（Basel）. 2021;14（7）:632. doi:10.3390/ph14070632

[6] Yu L, Yang R, Long Z, Tao Q, Liu B. Targeted therapy of non-small cell lung cancer: mechanisms and clinical trials. Front Oncol. 2024;14:1451230. Published 2024 Sep 26.

[7]Shun Lu, et al. 2023ESMO Asia, 596P

[8]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon B, Dziadziuszko R, et al. Repotrectinib in patients with ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer: update from the pivotal phase 1/2 TRIDENT-1 trial. Presented at: IASLC 2023 North America Conference on Lung Cancer; December 1-3, 2023; Chicago, IL.

[9]瑞普替尼NMPA说明书