奥希替尼耐药后，我们还能做些什么？

作者：小莱

2019年8月在中国上市的第三代EGFR靶向药奥希替尼，是EGFR靶向药中当之无愧的“尖子生”，突出的疗效带领EGFR肺癌患者进入慢病化管理时代。无奈的是，强如奥希替尼这样的药物也终有耐药的那一天。效果那么好的药，怎么忽然就不管用了呢？许多患者因此焦虑不已，影响着治疗期间的心态。

那么患者如何发现自己已经耐药了？耐药之后，肿瘤患者还有哪些治疗手段可以延长生存期？

图片来源：摄图网

出现这些症状，很可能是耐药了

1、体力减退、乏力感

患者在服药期间由于肿瘤被控制，身体的不适感会减弱甚至消失，体力和精力都在变好。如果在服药期间感觉到精力、食欲下降，呼吸不畅、总觉得乏力等症状，之前因为服药而减轻的症状又重新出现就要引起重视，可能是由于耐药导致肿瘤出现了进展。

2、肿瘤标志物持续升高

肿瘤标志物可以提示肿瘤的状况，如果在复查时出现了肿瘤标志物持续升高的状况，说明肿瘤的状态出现了变化，有可能是有转移或进展。[color=var(--weui-LINK)]（点击阅读《肿瘤标志物升高就代表肿瘤进展了吗？》）

3、肿瘤体积增大或出现转移

医生在判断当前所用药物是否耐药时，还是以影像学检查作为“金标准”，通过影像学检查报告来观察肿瘤的进展情况，为后续的治疗方案调整提供参考。

4、出现新的疼痛点

疼痛是身体最直观的警报，如果身体出现了不明原因的疼痛，或之前有疼痛的地方痛感加重，就需要引起重视，尽快去医院进行复查，弄清楚是否是因为有新的转移病灶出现导致的。

图片来源：摄图网

尽管有时身体的变化可以提示肿瘤的进展情况，进而发现耐药问题。但许多时候耐药是无症状的。就算吃一款药的体感一直很好，没有上述症状出现，也要定期去医院做复查，一般的复查频率为三个月一次，由于每位患者的情况不同，建议听取主治医生的复查频率建议。

为什么会耐药？

耐药性的产生是癌症治疗过程中的一个复杂现象。肿瘤的形成是由于基因突变导致的蛋白质错误合成从而引发细胞的无限复制，最终形成肿瘤。在这个过程中，有一个或多个基因起着核心作用，我们称之为“驱动基因”。

针对这些驱动基因的治疗，特别是靶向治疗，旨在通过特定的药物来抑制这些基因的功能，从而阻止肿瘤蛋白的继续合成。但长时间对驱动基因的抑制并不总是能够彻底消除肿瘤。

肿瘤细胞会通过基因突变来寻找新的生存途径，干扰靶向药物与驱动基因的结合而导致药物失去原有的治疗效果，即耐药性的产生。

奥希替尼的耐药机制类型如下·：

（点击查看大图）

1、靶内耐药：

肿瘤细胞依赖于EGFR信号传导进行增殖的同时出现了对奥希替尼的耐药突变。此时奥希替尼仍能够识别并结合EGFR，但耐药突变导致药物无法有效地抑制EGFR的功能，肿瘤细胞会继续增殖。

2、旁路途径活化引起的耐药：

在这种情况下，肿瘤细胞通过激活其他与EGFR平行的分子通路来绕过EGFR信号传导。这样，即使EGFR被抑制，肿瘤细胞仍然能够通过其他途径继续增殖。

3、组织学类型的转化：

一些患者在接受奥希替尼治疗后，其肿瘤的组织学类型发生了变化，其肿瘤类型可能从EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）转变为小细胞肺癌（SCLC）。这种转变的风险与患者当前存在的RB1和TP53突变显著相关。

因此，在缺乏其他耐药机制的情况下，如果液体活检显示RB1或TP53变异阳性，医生可能需要考虑进行组织重新活检以确认是否发生SCLC转化。类似地，在接受一线和二线奥希替尼治疗的患者中，约有15%的患者可能出现鳞状细胞癌转化。在这两种转化中，初始的EGFR突变通常仍然存在，但肿瘤的组织学特性已经发生了变化。

图片来源：摄图网

无论发生了哪种类型的耐药，究其根本都与基因突变有关，因此在发现耐药后重新做一个基因检测来更加准确的判断具体耐药类型。

耐药后的基因检测需要根据具体疾病和耐药情况选择合适的检测方法和组织标本。第二代高通量测序NGS能提供全面的耐药基因信息，在组织标本的选择上，活检组织是最优选择，非活检标本和特定细胞如外周血也可以作为备选。

常见的奥希替尼耐药突变类型及后续治疗手段

1、EGFR靶内突变-C797X突变

在EGFR突变患者的二线治疗中，奥希替尼的使用可能会诱导EGFR的三级突变，尤其是20号外显子中的C797X点突变，这在耐药病例中占有一定的比例。

C797X突变中，丝氨酸（C797S）是最常见的取代氨基酸，同时也有甘氨酸（C797G）的报道。在一线治疗中，C797X突变也是耐药的主要机制之一。

由于C797X突变在奥希替尼耐药中的高发，目前已有许多后续治疗方法在临床使用如双特异性EGFR/MET抗体JNJ-372（埃万妥单抗）、HER3抗体耦联药物U3-1402、吉非替尼+奥希替尼（反式突变）、布加替尼+西妥昔单抗（顺式突变）等。

有研究指出，没有T790M突变的C797S突变细胞对第一代和第二代EGFR抑制剂仍有一定的敏感性。当C797S与T790M突变分别存在于不同等位基因时（反式突变），这些细胞也可能保持对前代抑制剂的敏感性。但当这两种突变同时存在于同一等位基因时（顺式突变），细胞对前代抑制剂的敏感性会显著降低。

在针对EGFR/T790M/C797S三重顺式突变的研究中，布格替尼与西妥昔单抗的联合使用也展现出一定疗效。同时，埃万妥单抗这种双特异性抗EGFR和抗MET抑制剂在C797S突变和MET扩增的患者中显示出治疗潜力。

而免疫单药或免疫联合化疗对具有 EGFR 突变患者的疗效不佳，化疗+PD-L1 抑制剂+抗血管生成药物的三联疗法可能有效。

2、旁路活化-MET扩增

MET扩增是奥希替尼药物产生耐药性的一个重要原因，在接受一线治疗和二线治疗的患者中，其发生率分别达到了7％~15％和5％~50%。

目前，MET扩增的判定标准主要包括MET基因拷贝数超过或等于5或MET与CEP7（染色体7的着丝粒探针）比值大于或等于2。然而，在液体活检中，对于MET扩增的准确判定标准尚未形成统一意见。因此，当需要确认奥希替尼的耐药性时通常会采用下一代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）技术来检测MET扩增的情况。

在奥希替尼的二线治疗中，不论是否存在T790M突变，MET扩增都可能出现。在一些病例中，MET扩增还会与EGFR的三级突变C797S同时出现。

在针对MET扩增后续治疗的研究中，联合使用MET TKI（如卡马替尼、赛沃替尼、克唑替尼等）和EGFR TKI（奥希替尼、阿法替尼等）。

对于MET过表达的患者，ADC药物Telisotuzumab vedotin（ABBV-399）也有优秀表现，临床研究显示，Telisotuzumab vedotin在存在高 c-Met 表达的 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC 患者中，客观缓解率为 53.8%；在存在中等 c-Met 表达的患者中客观缓解率为 25%，在c-Met/EGFR双重基因突变的患者中，客观缓解率为34.5%，疾病控制率为86.2%。

图片来源：摄图网

新的药物，新的希望

1、双特异性药物

Amivantamab（埃万妥单抗）

Amivantamab是一种同时靶向EGFR和c-Met两个靶点的双特异抗体，在针对两个高突变靶点的同时还具有免疫细胞导向活性。

联合第三代EGFR-TKI拉泽替尼在EGFR患者一线治疗中取得令人瞩目的成绩，据2023ESMO大会公布的MARIPOSA 试验数据显示，与接受奥希替尼单药治疗的治疗组相比，接受埃万妥单抗联合第三代 EGFR TKI 拉泽替尼治疗组的疾病进展或死亡风险降低了 30%，中位无进展生存期 (PFS) 为 23.7 个月和 16.6 个月 ，中位随访时间为 22.0 个月。且埃万妥-拉泽替尼确诊缓解者的中位缓解持续时间长达25.8 个月，与奥希替尼治疗组的 16.8 个月相比有很大优势。

对于第三代EGFR靶向药物治疗后耐药，目前无论是国内还是国外的指南，推荐的方案均是含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗。Amivantamab与拉泽替尼联合则是针对该方案的后续治疗。

Amivantamab与化疗联合相比单化疗取得11.0个月的TTD和13.9个月PFS的良好疗效。中国药品监督管理局已在2024年1月26日受理该药的上市申请，相信在不久的将来就会来到患者身边。

2、ADC TROP2药物Dato-DXd、SKB264

近年来，关于抗体药物偶联物（ADC）的研究层出不穷。其中的佼佼者靶向TROP2（靶向滋养层细胞表面抗原）药物Dato-DXd、SKB264在2024ASCO大会公布了多项关于非小细胞肺癌的数据更新或最新研究，数据显示其在晚期 NSCLC 的后线治疗中表现良好。

Dato-DXd的TROPION-Lung05研究结果显示其在靶向和含铂化疗后进展的携带AGA患者中具有良好疗效。在TROPION-PanTumor02研究中，评估了Dato-DXd在中国晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。针对NSCLC队列的中国人群数据，入组的40例NSCLC患者中，中位随访8.1个月，客观缓解率（ORR）为45.0%，疾病控制率（DCR）为85.0%，中位反应持续时间（DOR）为8.3个月。对于EGFR突变患者，ORR更是高达75.0%。

SKB264是靶向TROP2的新一代ADC。在OptiTROP-Lung01的II期研究中，SKB264联合KL-A167（PD-L1单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌患者。结果显示，在1A队列中，客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为94.6%，中位无进展生存期（PFS）为15.4个月。在1B队列中，ORR为77.6%，DCR为100%。[color=var(--weui-LINK)]（点击阅读《非小细胞肺癌靶向耐药困境破局！国产ADC药物来袭》）

靶向TROP2药物在临床试验中的良好数据表现，预示着该类药物在NSCLC治疗领域的广阔前景。尽管耐药问题仍是治疗路上一大“门槛”，越来越多新药新适应症的发现正帮助患者慢慢跨越这些门槛，向长生存获益，高生活质量逐步迈进。

图片来源：摄图网

参考文献

[1].Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737

[2]Rebecca Arielle Shatsky,et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA501)

[3]Aditya Bardia, et al.Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Advanced Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.Cancer Res (2023) 83 (5_Supplement): P6-10-03.

[4]Peter Schmid, et al.Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study.Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S334-S390. 10.1016/S0923-7534(23)01260-7

[5]Jane Lowe Meisel, et al.Rates of pathologic complete response (pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan (Dato): Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA509)

[6]Bronte G, Belloni A, Calabrò L and Crinò L (2024) The great need to overcome osimertinib resistance in advanced non-small cell lung cancer: from combination strategies to fourth-generation tyrosine kinase inhibitors. Front. Oncol. 13:1308460. doi: 10.3389/fonc.2023.1308460

[7]0.Blaquier JB, Ortiz-Cuaran S, Ricciuti B, et al. Tackling osimertinib resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2023 Apr 24:CCR-22-1912. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1912IF: 13.801 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37093192IF: 13.801 Q1 .

7月福利

与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，详情点击[color=var(--weui-LINK)]《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。