最新肺癌耐药机制被证实，这类肺癌患者三代靶向药并非首选

作者：Tony

EGFR突变患者的一线标准治疗为EGFR-TKIs靶向治疗，常见的EGFR突变有19外显子缺失（EGFR 19DEL）和21外显子 L858R点突变（EGFR p.L858R）。值得注意的是，约7~23%的NSCLC肿瘤患者携带不常见的EGFR突变(即p.G719X，p.L861Q，p.S768I和20号外显子插入突变)，其中EGFR 20号外显子插入对常见的EGFR-TKI普遍耐药，而p.G719X，p.L861Q或p.S768I突变患者的预后相对较好。

在EGFR少见突变中，EGFR p.G719X突变发生率较高，NCCN指南的治疗推荐有第三代EGFR- TKIs（如奥希替尼）或二代的阿法替尼。但因为临床针对这类罕见突变的治疗暂无明确的数据支持，尚不清楚哪种方案是首选。

近日，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、张力教授团队开展的一项研究，是目前关于EGFR p.G719X突变最大样本量的临床转化研究，文章发表于《临床肿瘤杂志》（Clinical Cancer Research）。

先来了解一下EGFR p.G719X突变

如果将EGFR看做一个大家庭的话，19DEL和L858R肯定是最活跃的两个孩子，获得了家庭80%左右的关注和资源支持，也有比较成型的治疗方案。

而在那些不受重视的孩子中，G719X又相对活跃，但因为没有足够的资源加持，还没有获得与之相匹配的关注。不过，目前在国际上，以G719X代表的几种少见突变也隐隐形成了“自成一派”的治疗趋势。

值得一提的是，EGFR p.G719X突变中的“ X ”，是未知数的意思，指的是“不确定的氨基酸”，常见的包括A、C、D、S 和 V，最常见的是 A。进一步说，是EGFR 外显子 18 密码子位置 719 处的甘氨酸(G，glycine)被其他氨基酸异常替代：这些常见氨基酸为A（丙氨酸）、C（半胱氨酸）、D（天冬氨酸）、S（丝氨酸）和 V（缬氨酸）。

研究发现：同时存在EGFR p.G719X/E709X突变患者对第三代EGFR- TKIs原发性耐药。

在方文峰教授团队开展的研究中，纳入了一个包含4228例初治肺癌患者的大型队列，经NGS基因组分析，2191例患者的肿瘤携带EGFR突变，其中56例患者属于EGFR p.G719X突变，对应的发生率为2.56%。

值得注意的是，研究还发现了EGFR p.E709X与EGFR p.G719X是最常见的EGFR共突变，突变频率约为30.4%。

研究通过回顾性收集68例接受NGS检测的EGFR p.G719X的晚期NSCLC患者，评估阿法替尼(37例)和第三代EGFR- TKIs (31例)的临床疗效，发现EGFR p.G719X同时发生EGFR p.E709X突变时，三代EGFR- TKIs的疗效不如阿法替尼，建议使用阿法替尼；而对于EGFR p.G719X单一突变的患者，则可按照NCCN指南应用阿法替尼或第三代EGFR-TKIs。

A-B:同时发生EGFR p.G719X/E709X突变患者对接受第三代EGFR- TKIs治疗的结局产生不利影响

C-D: EGFR p.G719X/E709X患者与EGFR p.G719X患者在阿法替尼治疗后的疗效差异无统计学意义

此外，研究通过总结既往报告数据发现：

• 奥希替尼的客观缓解率（ORR）范围为10.0% ~ 53.0%，中位无进展生存期（mPFS）范围为7.8个月~ 11.0个月；
• 阿法替尼治疗患者的ORR为47.3% ~ 77.8%，mPFS为13.8 ~ 18.2个月。
  
  

因此，同时存在的EGFR p.E709X突变可能是第三代EGFR- TKIs疗效不佳的主要原因，临床应根据潜在的共存EGFR p.E709X 突变状态采取针对EGFR p.G719X突变群体的精准治疗策略。

病例分享：

一例EGFRp.G719A/E709G患者对阿法替尼反应良好

患者是一位66岁的男性，不吸烟，临床诊断为IV期肺腺癌，伴多发淋巴结和骨转移。

EGFR p.G719A突变（VAF21.0%）和锁骨上淋巴结的E709G(20.6%)突变均为阳性。

患者接受阿美替尼(110 mg, 1次/ d)作为一线治疗，三个月后出现疾病进展，大量胸腔积液，肺部病变增大。

考虑到上述研究提示同时发生EGFR p.G719X/E709X突变时，会导致第三代EGFR- TKIs原发性耐药，因此将阿法替尼作为二线治疗。

阿法替尼治疗1个月后，患者达到了部分缓解（PR），并继续治疗至末次随访(下图A)；1例来源于胸腔积液的肺癌类器官（LCO）成功培养，并进行DST(下图B)。

与临床结果一致，第一代、第二代或第三代EGFR-TKIs在这三种LCOs中的IC50分别为2.06 uM、0.25 uM和4.08uM。

该患者案例同样提示，对于同时存在EGFR p.G719X/E709X突变的患者，二代EGFR-TKIs可作为首选治疗方案，而非一代或三代EGFR- TKIs。

图片来源：摄图网

小结

本研究首次对EGFR p.G719X突变型NSCLC进行基于基因组的分子分型，可有效指导携带该少见突变的肺癌患者的精准靶向治疗。

同时，研究发现也将为学界对少见EGFR突变型肺癌的认知与理解提供参考，并有助于在临床诊疗常规中指导这一少见肺癌亚群的最佳靶向治疗。

方文峰教授表示，这是一项虽小但很有临床意义的转化研究，研究发现了肺癌少见突变EGFR p.719 X中有将近1/3的患者含有E709 X；当存在E709 X突变时，三代EGFR- TKIs的疗效不如二代EGFR- TKIs，建议选择二代TKIs；当不合并E709 X突变时，三代、二代TKIs疗效相当，均可以选择。

换言之，当患者发现EGFR p.G719X突变时，无论是否存在EGFR p.E709X共突变，都可以首先考虑第二代EGFR- TKIs进行治疗。当然，具体的治疗方案还需要根据患者个性化情况和主治医生共同确定，我们也期待能有更多临床未解之谜被揭示，为临床医生和更多病友提供帮助……

参考文献

[1] Pang L, Huang Y, Zhuang W, Zhang Y, Liao J, Hao Y, Hao F, Wang G, Chen ZC, Zhu Y, Li M, Song Z, Deng BP, Li J, Zhang L, Fang W. Co-occurring EGFR p.E709X mutation Mediates Primary Resistance to the Third-generation EGFR-TKIs in EGFR p.G719X-mutant Patients with Advanced NSCLC. Clin Cancer Res. 2024 Apr 5.

5月福利

与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，详情点击[color=var(--weui-LINK)]《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。