全癌种可用的抗癌药获批！超52%肺癌患者肿瘤显著缩小或消失！

作者：seacat

最近靶向HER2的ADC药物DS-8201（德曲妥珠单抗）获美国FDA批准用于HER2阳性(IHC 3+)实体瘤后线治疗。那么到底哪些肿瘤适合德曲妥珠单抗治疗，HER2阳性跟HER2突变有什么区别？还有德曲妥珠单抗有哪些不良反应需要注意的呢？

此HER2阳性不同彼HER2阳性

熟悉乳腺癌的朋友可能知道乳腺癌中有所谓HER2阳性乳腺癌，在乳腺癌中HER2阳性的定义为免疫组化（IHC 3+）或 IHC 2+且FISH阳性。

而此次FDA批准的HER2阳性实体瘤适应症，HER2阳性定义为IHC 3+，这个定义本质就是HER2过表达，而乳腺癌HER2阳性的定义本质是HER2扩增。

那什么是HER2过表达，HER2扩增？

跟HER2突变有什么不同？

首先要了解在各种文章中的HER2既有可能是HER2蛋白质受体，也有可能是指HER2基因，FDA此次批准的德曲妥珠单抗HER2阳性实体瘤适应症是针对 HER2蛋白质受体的。

蛋白质受体位于细胞表面，跨越细胞膜，能接受各种不同的生长因子，激活下游相关信号通路起到各种生理作用。基因是产生这些蛋白质受体的指令和图纸，简单讲基因是妈，蛋白质受体是儿。

HER2过表达（用肿瘤组织通过免疫组化检测）

过表达一般是说细胞表面某种蛋白质受体数量多于正常，这跟基因变异没有绝对的关系，不论基因是否变异都有可能出现某种蛋白质受体过表达，儿子生多了不一定是妈突变。这些蛋白质受体经常与产生它们的基因同名，注意不要混淆，比如细胞表面表达的HER2是一种受体，而肺癌的HER2突变是指HER2基因突变。

HER2基因突变不代表HER2受体就一定会过表达。HER2除了过表达，还有低表达的，就是细胞表面有HER2蛋白质受体，但IHC没有达到3+，德曲妥珠单抗有乳腺癌HER2低表达的适应症。

HER2扩增（用肿瘤组织通过FISH检测或用肿瘤组织/体液通过NGS检测）

扩增一般是说特定基因复制产生的拷贝增加了而且其他基因没有同步增加，通俗的说就是某个妈变多了，那妈变多了就很可能导致儿子变多了，这在乳腺癌里面很明显，HER2基因扩增常伴随高比例的HER2受体过表达，所以乳腺癌中HER2 IHC 3+就可以用抗HER2靶向治疗。

但HER2 受体没有过表达不一定HER2基因就没有扩增，所以在乳腺癌中如果HER2 IHC 2+就要再做一个FISH检测来确定HER2基因是不是有扩增。德曲妥珠单抗有HER2阳性（扩增）的胃或胃食管交界腺癌和乳腺癌适应症。

目前HER2扩增的检验金标准是FISH检测，扩增标准为HER2/CEP17≥2.0，但FISH检测需要较多肿瘤组织样本，如果肿瘤组织样本不足，也可以通过肿瘤组织样本或体液进行NGS检测，扩增标准为HER2基因拷贝数（GCN）≥6.0。

HER2突变(用肿瘤组织或体液通过NGS检测)

突变一般是说基因某个位置发生了改变，这就等于修改了蛋白质受体的生产图纸，这就导致这些蛋白质结构发生改变，不需要接受生长因子刺激就能自己激活下游信号通路，使细胞不受控制地无限增殖。德曲妥珠单抗有HER2突变非小细胞肺癌的适应症，HER2突变需要进行基因检测，肿瘤组织样本或者血液样本都可以。

通过了解过表达、扩增、突变的差别，我们可以知道德曲妥珠HER2阳性实体瘤适应症针对的是HER2过表达，只需要免疫组化就可检测，但需要肿瘤组织样本。

新增哪些癌种可用德曲妥珠单抗？疗效如何？

此次德曲妥珠单抗HER2阳性实体瘤的适应证获批基于三个临床研究，评估的主要疗效结果指标是确认的客观缓解率（ORR），另一个疗效结果是缓解持续时间（DOR）。

三个研究分别为DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01、DESTINY-CRC02。

DESTINY-PanTumor02研究纳入各类相对少见的实体瘤，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、其他实体癌[包括唾液腺癌（n=19）、原发部位不明的恶性肿瘤（n=5）、外佩吉特病（n=3）、皮肤黑色素瘤（n=2）、口咽肿瘤（n=2）、腺样囊性癌、头颈癌、唇癌和/或口腔癌、食管腺癌、肠腺癌、阑尾腺癌、食管鳞状细胞癌、睾丸癌等（所有n=1）]。

DESTINY-PanTumor02研究的总体ORR为37.1%，中位DOR为11.3个月；其中IHC3+的HER2阳性患者ORR达到了惊人的61.3%，中位DOR为22.1个月，这也是FDA加速批准适应症的主要原因。

图一 DESTINY-PanTumor02研究不同癌种不同IHC3+和2+的ORR，可见IHC 3+的ORR总体上高于IHC 2+，值得注意的是胰腺癌中IHC 3+ ORR为0，IHC 2+ ORR为5.3%，疗效较差。

DESTINY-PanTumor02研究IHC3+患者的中位无进展生存期（PFS）为11.9个月，中位总生存期（OS）为21.1个月，相比于IHC2+患者提高近一倍。安全性与此前公布的数据一致，5级间质性肺病（ILD），即间质性肺病导致死亡的发生率为1.1%。

图二 DESTINY-PanTumor02研究的PFS和OS曲线，橙色为IHC3+患者，蓝色为IHC2+者，绿色为全体患者

DESTINY-Lung01研究纳入非小细胞肺癌患者，其中HER2 IHC 3+患者的 ORR为52.9%，中位DOR为6.9个月，需要注意该研究只有17例IHC 3+患者，样本量较小。

DESTINY-CRC02研究纳入结直肠癌症患者，其中HER2 IHC3+患者的ORR为46.9%，中位DOR为5.5个月。

图三 三项研究中IHC 3+患者的主要疗效数据

接受德曲妥珠单抗治疗需要警惕间质性肺病

间质性肺病是德曲妥珠单抗危险的不良反应，严重可致命。FDA在其说明书中加入了黑框警告，提示德曲妥珠单抗的间质性肺病风险和生殖毒性。上述三个研究也都排除了有间质性肺病病史的患者。

美国德曲妥珠单抗说明书的黑框警告

间质性肺病的症状并无特异性，FDA说明书要求使用德曲妥珠单抗时要监控并及时调查体征和症状，包括咳嗽、呼吸困难、发烧和其他新发或恶化的呼吸道症状。出现2 级或以上间质性肺病的患者要永久停用德曲妥珠单抗。患者需要知晓德曲妥珠单抗的间质性肺病风险，如出现相关症状应该立即报告医生。

德曲妥珠单抗最常见的不良反应（≥20%），包括白细胞计数减少、恶心、血红蛋白减少、中性粒细胞计数减少、疲劳、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、血碱性磷酸酶升高，呕吐，食欲下降，脱发，腹泻，血钾下降，便秘，钠下降，口腔炎，上呼吸道感染。

开创ADC泛癌种时代，收益大于风险

此次FDA批准德曲妥珠单抗用于HER2阳性（IHC 3+）实体瘤后线治疗，让已经无药可用的各类实体瘤患者多了一种强力药物，虽然德曲妥珠单抗有相对较高的间质性肺病风险，但对于那些无药可用的患者来说依然是收益大于风险。德曲妥珠单抗泛癌种适应症的获批也给其他厂商的ADC药物作了榜样，相信以后还会有更多更低毒的ADC药物冲击泛癌种适应症，让更多患者获益。

参考文献

1、 FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2

2、 https://www.accessdata.fda.gov/d ... 4/761139s028lbl.pdf

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