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作者：seacat
对于不可手术的III期（局部晚期）非小细胞肺癌，同步放化疗后序贯巩固性免疫治疗是标准治疗方案，不过对于EGFR突变患者而言，PACIFIC研究的事后分析显示序贯度伐利尤单抗（抗PD-L1）治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与安慰剂相比并无明显差异。
先前我们介绍的一项真实世界回顾性研究则显示EGFR突变患者同步放化疗后序贯奥希替尼相比度伐利尤单抗可明显延长PFS（[color=var(--weui-LINK)] 点击阅读）。
最近欧洲肺癌大会（ELCC 2024）则报道国产第三代EGFR-TKI阿美替尼联合放疗治疗EGFR突变局部晚期患者相比同步放化疗能显著延长PFS，提示对于EGFR突变的局部晚期患者的初始治疗有可能实现去化疗。
针对PACIFIC研究中EGFR突变患者（35例）的事后分析显示，度伐利尤单抗组（24例）的中位PFS与安慰剂组（11例）无明显差异（11.2个月vs.10.9个月）。中位OS方面，两组也没有明显差异（46.8个月vs.43.0个月）。提示同步放化疗后的免疫巩固治疗对于不可手术的III期EGFR突变患者可能并无获益。
今年2月份，阿斯利康公司宣布LAURA III期临床研究取得阳性结果，即同步放化疗有效后继续奥希替尼维持治疗的PFS相比安慰剂显著延长，预示EGFR突变局部晚期患者去免疫治疗将成现实。
LAURA研究纳入同步放化疗后疾病没有出现进展的，不可手术的III期EGFR突变非小细胞肺癌患者，患者随机2：1接受奥希替尼或安慰剂维持治疗。
注意，LAURA研究中奥希替尼维持治疗是一直持续治疗直至疾病进展，这点与PACIFIC研究不同，在PACIFIC研究中度伐利尤单抗巩固治疗只持续最多12个月。奥希替尼起始剂量为80mg每天，如不耐受可调整为40mg每天。
LAURA研究的具体数据目前尚未公布，奥希替尼维持治疗的PFS是多少不得而知，不过可以参考一下真实世界研究的数据：EGFR突变的局部晚期患者，同步放化疗后，奥希替尼维持治疗的24个月PFS率相比度伐利尤单抗巩固治疗显著延长，其中奥希替尼组为86%，度伐利尤单抗组为30%，观察组为27%。
奥希替尼组中位PFS尚未达到，而度伐利尤单抗组和观察组的中位PFS无统计学差异。值得注意的是，接受度伐利尤单抗治疗的EGFR突变患者疾病进展后接受EGFR-TKI治疗有较高的肺炎风险。
同步放化疗一直是不可手术的III期非小细胞肺癌的标准治疗，不过ADAURA研究中术后仅接受奥希替尼辅助治疗的患者复发率和生存期并不劣于同时接受了辅助化疗和奥希替尼的患者，这提示对于早期的EGFR突变患者如果接受了辅助靶向治疗，化疗就不一定是必须的，那么不可手术的III期患者也是这样的吗？这需要临床研究验证。这样的研究国内已经在进行，这就是ADVANCE研究。
ADVANCE研究也是一项靶向治疗用于不可手术的III期EGFR突变非小细胞肺癌的III期研究，使用的国产第三代EGFR靶向药阿美替尼。ADVANCE研究设计相比LAURA研究更进一步，试验组直接去除了化疗。
ADVANCE研究计划入组254例患者，随机1：1分为阿美替尼组或同步放化疗组。阿美替尼组患者先接受9周的阿美替尼诱导治疗，之后接受放疗同步阿美替尼治疗，放疗剂量60Gy，然后继续阿美替尼维持治疗直至疾病进展或不耐受，阿美替尼剂量为110mg每天。
同步放化疗组则为培美曲塞+顺铂同步放疗2周期，放疗剂量也是60Gy，随后培美曲塞+顺铂巩固化疗1-2周期，同步放化疗组患者疾病进展后可跨组接受阿美替尼治疗。那么ADVANCE研究结果如何呢？
ADVANCE研究初步成果，阿美替尼+放疗PFS远超同步放化疗
今年的欧洲肺癌大会（ELCC 2024）报道了ADVANCE研究目前入组的40例患者数据，其中阿美替尼组24例，同步放化疗组16例。在数据截止时(2023年12月)，PFS的风险比(HR)为0.152[95% CI 0.040-0.0579；p=0.0002]，意味着阿美替尼组疾病进展或死亡方向相比同步放化疗组降低了84.8%。阿美替尼组与同步放化疗组的中位PFS为未达到 vs 6.2个月，中位随访时间分别为11.2个月 vs 5.7个月。阿美替尼组的12个月PFS率为 87.0%。
同步放化疗组已有8例患者发生疾病进展，4/8(50%)选择交叉治疗，而3/8(37.5%)的患者没有交叉，1/8(12.5%)进展死亡。两组OS均未达到。 图一 ADVANCE研究40例患者的PFS曲线，红色为阿美替尼组，绿色为同步放化疗组，从曲线趋势看阿美替尼组的中位PFS有望超过20个月
安全性方面，3级及以上不良事件(AE)的发生率在阿美替尼组为4.2%，在同步放化疗组则高达25%。阿美替尼组发生的最常见治疗相关不良事件(TRAE)是肌肉疼痛(12.5%，1/2级)和咳嗽(8.3%，1级)；同步放化疗组发生的最常见TRAE是骨髓抑制(27%，3级，13%)和呕吐(13%，2级)。显然去除化疗可以明显减少不良事件的发生。
ADVANCE研究的初步数据提示：对于不可切除的III期EGFR突变非小细胞肺癌患者，与传统同步放化疗相比，阿美替尼联合放疗可提供更好的PFS获益，并且症状性AE更少，目前研究仍在继续，期待有更大的样本量和更长的随访期夯实这一积极的成果。
LAURA研究、ADVANCE研究和PACIFIC研究除了药物差异外，最重要的差异是靶向治疗是一直持续不停的，而免疫巩固治疗只持续12个月。这就扯出一个问题，不可手术的III期患者，虽然是局部晚期，但治疗的目的依然是治愈性的，靶向药一直不停还算治愈吗？实际上是有局部晚期患者在根治性放疗后就治愈了，这些患者不就白吃药了吗？
关键还是要找出已经治愈的患者，而MRD（微小残留病灶）则是最重要的工具。通俗来讲，MRD是指癌症治疗后残留在体内的少量癌细胞。由于这些残留的癌细胞数量可能很少，不会引起任何体征或症状，甚至这种微小残留病灶有时通过CT影像是看不到的，但它们有可能导致癌症复发。
一些回顾性研究显示局部晚期患者放化疗后MRD阴性，接受免疫巩固治疗没有获益，提示这类患者预后良好，有降阶治疗（免除免疫巩固治疗）的可能性。
那么接受根治性放疗后的局部晚期EGFR突变患者如果MRD阴性是否有可能停靶向治疗呢？这需要在临床研究中进行验证，前景是光明的，因为在晚期患者中，根治性治疗停靶向药的“药物假期“研究取得了积极的结果，停药的患者有一半享受了至少6个月的药物假期，而且再次启用靶向药依然有效。相信在不久的将来局部晚期的EGFR突变患者将有更高效低毒的治愈方案。
参考文献 2、 张嘉涛, 潘燚, 汪斌超, 周清, 吴一龙. Adaptive treatment：肺癌治疗的加加减减[J]. 循证医学, 2024, 24(1): 1-11. DOI: 10.12019/j.issn.1671-5144.2024.01.001
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