突破奥希替尼耐药，新方案让肺癌脑膜转患者延长生存期

作者：seacat

软脑膜转移（LM）是指癌细胞扩散至软脑膜及脑脊液，是晚期非小细胞肺癌最具危害性的并发症之一，发生率约 3%~9%，常见于肺腺癌，可引起颅高压和脑神经压迫症状，严重影响患者生活质量并缩短生存期。在EGFR或ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中，LM的发生率更高，可达10%左右。

由于血-脑屏障、血-脑脊液屏障等的存在，传统化疗药物难以有效入脑，限制了其对LM的疗效，目前主要采取鞘内注射化疗、手术、放疗等手段。

近年来，随着靶向治疗的发展，EGFR突变伴LM肺癌患者可采用EGFR-TKI治疗方案，常用第三代EGFR-TKI奥希替尼加倍剂量方案。但奥希替尼也会耐药，耐药后其他第三代EGFR-TKI是否有效呢？

2023年有三项国产第三代EGFR-TKI伏美替尼治疗EGFR突变伴LM的回顾性研究，这些提示伏美替尼治疗LM同样有效，而对于奥希替尼耐药的LM患者，伏美替尼联合其他疗法也有一定疗效。

3倍剂量伏美替尼治疗LM，超过一半患者缓解

2023年ESMO大会报道一项河南省肿瘤医院开展的真实世界研究，研究入组31例EGFR突变伴LM的非小细胞肺癌患者，接受240mg伏美替尼治疗。其中26例患者（83.9%）此前接受过EGFR-TKI治疗，19例（61.3%）患者接受过至少2线治疗，21例（67.7%）患者既往接受过其他第三代EGFR-TKI治疗。由于既往已接受过多线治疗且出现了LM，21例（67.7%）患者ECOG PS 3分，即只能卧床。

根据RANO-LM影像学标准评估的LM 客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为54.2%和95.8%，即约96%患者的LM病灶在伏美替尼治疗后得到了显著控制。中位至治疗失败时间（ TTD ）为 7.633 个月（95%CI，3.688 至 11.579），即一半的患者接受伏美替尼治疗在7个月以上。中位总生存期（OS）为8.433个月（95%CI 5.623-11.243），即一半的患者生存期超过8个月。安全性分析与既往研究一致。

这项研究提示3倍剂量伏美替尼单药治疗对于LM也有明确疗效，安全可耐受，当然该研究样本量较少，疗效有待进一步验证。

图片来源：摄图网

高剂量伏美替尼联合鞘内注射化疗治疗LM，无进展生存期达10个月

2023年ESMO大会报道一项北京天坛医院的回顾性研究。研究纳入23例EGFR突变晚期非小细胞肺癌伴LM患者，其中65.2% ECOG PS≥2， 82.6%的患者既往接受过其他第三代EGFR-TKI治疗，所有患者均为腺癌。

纳入的患者接受伏美替尼 160 mg 或 240 mg 联合鞘内注射甲氨蝶呤或培美曲塞，直至疾病进展。研究结果显示，联合治疗的中位中枢神经系统（CNS）无进展生存期（ PFS） 为 10.8 个月，19 例有可评估数据患者中有 6 例（31.6%）观察到 LM 缓解。中位 PFS 为 10.8 个月，中位 OS 为未达到。在 19 有可评估数据的患者中，有 14 例（73.7%）患者观察到脑脊液肿瘤细胞较基线减少，6 例（31.6%）患者观察到脑脊液肿瘤细胞清除。20 例患者中有 18 例 (90.0%) 的神经功能得到改善。

最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮肤干燥 (17.4%) 和肝功能异常 (转氨酶升高17.4%)。未观察到 3 级或更高级别的TRAE。

这个研究同样样本较少，不过提示高剂量伏美替尼联合鞘内化疗是安全的，而且有明确的疗效，期待大样本研究验证疗效。

图片来源：摄图网

伏美替尼+贝伐珠单抗+鞘内注射化疗治疗三代TKI耐药LM，颅内缓解率63.2%

ESMO Asia大会公布一项南京胸科医院的回顾性研究，研究纳入19例经第三代EGFR-TKI治疗后出现LM的患者，纳入患者基础状况较差，4例 ECOG PS 2分，7例 ECOG PS 3分，8例 ECOG PS为4分。患者接受伏美替尼+贝伐珠单抗+鞘内注射化疗治疗。

经过该联合方案治疗后，12例（63.2%）患者LM病灶出现部分缓解（PR），6例（31.6%）疾病稳定（SD），颅内客观缓解率（iORR）达到63.2%，颅内疾病控制率（iDCR）达到94.7%。所有病灶中，总体疗效ORR达到21.1%，DCR仍为94.7%。中位PFS达12.2个月，中位OS 为21.0个月。

安全性方面，19例患者中仅1例发生≥3级治疗相关不良事件，安全性数据与此前研究一致。

该研究提示三药联合方案有较高的颅内控制力，从中位OS远高于中位PFS推测，患者疾病进展更多是因为颅外病灶进展而不是颅内病灶进展。当然该研究同样样本量较小，期待在大样本量研究中可重复三药联合方案的卓越疗效。

总结

今年的三项回顾性研究虽然样本量较小，但基本可以肯定伏美替尼对LM具有疗效，但对于第三代TKI耐药的LM，高剂量伏美替尼的疗效仍然不足，需要联合其他疗法。伏美替尼+贝伐珠单抗+鞘内注射化疗可能是治疗三代TKI耐药LM患者较有效的方案，需要进一步研究评估。

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参考文献

1、H. Chen, et al.582P Furmonertinib treatment in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastases: A real-world study.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.660

2、X.Li, et al. 1346P Efficacy and safety of high dose furmonertinib combined with intrathecal injection in EGFR-mutated advanced NSCLC patients with LM progressed on osimertinib

DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2379

3、F.S. Cun, et al. 567P Furmonertinib in combination with bevacizumab and intrathecal chemotherapy as later-line re-challenge treatment in EGFR emutated NSCLC patients with

leptomeningeal metastasis after third-generation EGFR-TKIs treatment failure.

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.645

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