本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询
4 C; X2 Q. y0 V7 W, |2 ]一、概述
5 s0 ]7 @8 V& X. V. d: v(一)常见的心血管系统疾病) @$ C0 P A8 P' a: J
 1.冠心病
8 C7 w* T8 A% X7 k 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
$ G( s0 |( P; j 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死& [* S+ e! k' e! k3 I
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。% F% f( J9 S( l
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。$ s% d w' y: ?' a
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
. M3 t' ?! t, _- [0 T3 x1 [% O 2.心肌疾病8 E# B/ k' f1 k4 P8 f$ N1 F l
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
% s) J/ G' Y; l/ ~ 心肌病:心肌的扩张,纤维化等: M F& R, x0 S4 ~" Z+ w. W
 3.心力衰竭
: X' \0 G2 @+ C1 V) Y& b 急性左心衰:肺水肿8 S- B) i8 @" j( x+ u8 p4 S6 o+ _6 J
 慢性充血性心力衰竭
# q/ q: |% y$ l8 i: t6 F* z6 e$ T5 c, o(二)心脏标志物的种类0 C: O$ a- u9 w" a3 S
 反应心肌组织损伤的标志物
. E) \+ i; l1 }- l; W 了解心脏功能的标志物2 f. v( T+ ]4 x1 `! _
 心血管炎症疾病的标志物
) l; N4 K0 @8 a" m# }
3 x* P# T. V! \( {1 j' B二、心脏标志物及临床应用5 |$ u1 B# A9 e; S+ |3 S
 (一)反应心肌组织损伤的标志物# E3 w) Z+ c8 Z( o
1、基本概念1 \$ o+ ~7 e E1 M8 n& K9 k/ d; _
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
/ f3 W6 e; ]% \ Found only in tissue of interest& U* t4 K2 y' z5 r8 j1 a% d4 H
 High gradient allows early detection
+ @- i8 i8 d0 P4 Y Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease$ S5 Z4 q/ x! Z& P) |2 l" Y
 心肌组织损伤标志物的定义
2 v o0 V, M' S$ v7 {心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。- h( ?0 M( V; @' j k4 W- _
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 ! g/ d* Y& ]8 w8 B& u8 R) S
2、心肌损伤标志物的临床应用
8 s2 T5 u* j3 d. D a0 IⅠ、传统心肌酶谱的评价7 Y* g% i5 i- ^' ?3 ?0 J+ h3 R2 @
 AST(门冬氨酸转移酶):
' Y0 X4 ^$ d! X0 x 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。8 c$ o$ s' \% q8 z
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
/ s. W- f, K- C; U LDH(乳酸脱氢酶):
6 }- U. y5 w3 c, Q) O0 h* n 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
4 T: A# e7 S3 {% J LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:9 M! ]# E3 F' G! b+ r
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
) b2 p9 f& k' E0 K ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
5 u* T' H$ J( R) \$ F( e8 G* b LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
' Z% p, f2 I+ ` ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
. G. A7 N) U: \& n5 i0 @( ] 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。" S" c% m" l, r2 |& q, H( |
2 t# u$ D& u3 K7 v2 Z' v
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价; f8 O4 z+ H `
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)) Q( i; b- g& \9 ~" _* x
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。* @/ ]2 H) {) ^1 Y4 {. k
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
5 y: j8 i6 M- }# mCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。+ {6 e4 U7 I) t6 t( y/ n, ~
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
" _7 ?" _; h4 M: L在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
0 f8 @- F, V* I; F6 G& L' Y) u: F CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:1 u) Q5 t; B* f9 G* }
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。4 E- R& q2 ^: X5 f2 v0 v* n. E/ Q8 F
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。5 t9 ? I) j/ n6 y, M1 Q n- G
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。1 V! Y& q2 K9 `
Ⅱ、肌红蛋白2 f4 c9 R f% [
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。& A3 p7 C- {- Q6 j& K( d
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
/ _2 A0 n' p! ]+ H2 _; L2 h x4 eMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
5 i9 K* u: ?& [* f; r7 d①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。% n; T( W/ @5 O [8 |: o: F
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
$ {7 {. M" S" N+ V& l) pⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
# W) Z' \4 J3 u- Z0 b CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
) _ _& e% Z/ Z6 E Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。" H0 z5 s$ U2 ]; k% F- @; \
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。" i1 y* s5 }) E) ~; L9 n& U
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 8 O! z& N }+ f: M3 s
 cTnI、cTnT的优点:" R& ^5 c% s$ i$ n+ K. g7 `
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
: Y/ \3 m5 e" G. e) a 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。5 H V3 g1 i( X/ \9 u S
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。5 L- U1 s q9 M$ ?7 H) I
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
9 z# k; Y' d1 C cTnI、cTnT的缺点:( r* [/ P9 q/ A2 d
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。- b' Y& a v. T/ q( t" f0 w- e
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 ( E: [* Z3 F0 V
Ⅳ、研究中的新标志物
/ A8 w6 q1 U6 J& m) l% p: @- W——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) & F6 A. r6 X' @% u7 m
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
" G2 J; }5 {0 H ~- D9 HFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
' ~9 ^2 P9 l& m5 O+ q* T% _为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
& J& \. e$ B, N1 V7 h/ V——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
6 m9 c V6 s, V# b F1 o$ X! z 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
; |! ]" ]+ e0 _! r3 ?生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。! d: S/ H) S% s, s
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。6 q# x4 x& ?$ g0 ~
Ⅳ、研究中的其它新标志物
8 a5 [. D4 L8 y& y) V7 }2 ^ 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
/ `1 d6 ?8 q2 r, f8 p; b* D 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。* v( z" r9 i9 B
2、心肌损伤标志物的临床应用+ }+ ^9 t d) @6 R7 m' G. b
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则/ g+ T" a; ]+ }! i
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。9 [+ m2 {9 n- i9 [* _
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。- `8 o$ l1 l/ ^( @
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
5 n: S) X B/ Z/ J3 V3 R! ?2 _$ [ ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
9 e" Z2 s+ Y: a8 }, ` 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。# J7 @+ f* o; ?) z& e' r5 S+ \
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。& s2 k/ `; _: D5 c+ e2 D' ^- }# Z
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
2 A* |2 {; {% @& J) o. G6 _7 t 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
" v/ O- [0 m4 V% [ ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。& Y% f( G3 A' _2 N$ u
(二)了解心脏功能的标志物4 V, g$ P7 J% q# {6 s% [% `: w
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能' r ^6 y# z7 [- O9 J$ |# p
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。4 I3 I2 @/ M3 c# B2 r
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
0 f& k2 w4 b1 d% b7 l 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。& a- S8 P; k; [6 M5 K
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
5 w/ g8 t. N: Q9 h5 L BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
' W( h* t r! O! [# T 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。* g' b+ L3 Z+ V4 u+ T
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 ' w! d; Q3 Y) n( p+ X7 `
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 & G2 ]- I$ ^! j$ F9 i
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:% n/ _; E" y7 I8 V) C- V6 O# u
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。! b# {, ] I8 c! n: ~5 f% \8 x* v8 X
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。2 \0 c( w2 j8 N
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
& e; V: [% k' T P; o- e7 k 临床应用注意:% Y) d! P0 D+ x! o; W
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
7 p- F4 [" i9 \& T. l BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
, h) S( d3 w' z1 {7 `(三)心血管炎症疾病的标志物2 v; o1 a- A" ^- h3 W
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
7 m# Z* ?& o0 U' W% e& _- u 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
$ @$ a, \2 H G8 W' J: q& m2 ICRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
+ o, A+ a9 ?8 b 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;7 C# ]+ w0 ^( i& Q; ^7 R' a5 m7 D
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
/ H6 s& }6 L2 o s2 s( p# e; { CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;: j& _3 }% r( T: q5 o: \$ O
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。3 U. V; D w7 i/ ]! |
超敏CRP(hs-CRP):' \8 r9 h0 z3 y, D& ]$ @2 v
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
; m, \9 a6 J& R" Y4 x" T( N5 L$ H 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
0 o4 Y' u( R) k hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
. V/ S: q1 H2 B. L/ z 超敏CRP(hs-CRP):" U7 E, i" u; c7 [; C
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
2 E) u! }0 f) V三、临床应用咨询
. p5 u1 y8 V7 L 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
r* Q+ o5 O: p3 ?4 Z 技术的原因!! D4 e7 n) T7 u, I- ~
 临床意义的原因!
9 U2 p3 D4 l& E5 W 2、CKMB>CK?2 o3 W' d5 i$ h' D$ Q
 技术的原因!$ o: E/ ]& }0 j$ H: L
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。# b% O0 V% U- L3 g: z
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
" j- B( V, D' i CKMB=CK-B×2
* f8 R3 R! _% R: X1 k6 ~. L 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
, o! I8 [; n+ B 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)5 l( a$ |- ]9 B2 R, v9 |
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