【原创】欧盟委员会批准K药加化疗治疗高危早期三阴乳腺癌

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欧盟委员会已批准帕博利珠单抗（Keytruda）与化疗联合使用作为新辅助治疗，然后继续作为单一疗法作为复发风险高的局部晚期或早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者术后的辅助治疗。

批准是基于关键的3期KEYNOTE-522试验（NCT03036488[1]）的数据，该试验表明，当帕博利珠单抗在手术前接受卡铂和紫杉醇组成的化疗，然后是阿霉素或表阿霉素和环磷酰胺，并在术后继续作为单药治疗时，无事件生存率（EFS）有显著改善，与未经治疗的II期或III期TNBC患者单独新辅助化疗相比（HR，0.63；95%CI，0.48-0.82；P=0.001【CR1】）。中位随访时间为39.1个月（范围30.0-48.0）。

英国伦敦巴特斯癌症研究所实验癌症医学中心主任彼得·施密德博士在一份新闻稿中表示：“TNBC在头五年内复发的风险很高，因此患者获得新的治疗方法可以降低疾病进展的风险是有意义的。这种[帕博利珠单抗]方案的批准标志着高危早期TNBC患者的一个转折点，因为他们现在在疾病的早期有了免疫治疗选择，与新辅助化疗相比，在病理完全反应和无事件生存率方面有了显著改善。”

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2021年 7月，FDA批准该组合用于同一适应症。这两项批准均基于随机、双盲、3期KEYNOTE-522试验的结果。主要终点是病理完全缓解率（pCR），定义为最终手术时的病理阶段ypT0/Tis ypN0，EFS，定义为从随机分组到首次出现排除最终手术的疾病进展、局部/远处复发、第二原发癌或任何原因死亡的时间。

次要关键终点是总生存率（OS）。该研究纳入了1174名患者，他们被随机分为2:1，接受帕博利珠单抗加紫杉醇和卡铂治疗，然后接受帕博利珠单抗加环磷酰胺和阿霉素或表阿霉素作为新辅助治疗，然后单独接受帕博利珠单抗作为术后辅助治疗（n=784）；或安慰剂加紫杉醇和卡铂，然后安慰剂加环磷酰胺和阿霉素或表阿霉素作为新辅助治疗，然后安慰剂单独作为术后辅助治疗（n=390）。

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2019年ESMO大会期间提供的先前数据表明，接受帕博利珠单抗治疗的患者的pCR率为64.8%，而安慰剂组为51.2%（P=0.00055）。

该研究的第四次中期分析结果表明，化学免疫治疗组36个月EFS的估计发生率为84.5%（95%CI，81.7%~86.9%），而安慰剂组为76.8%（95%CI，72.2%~80.7%）。

此外，对无远处进展或无远处复发生存率的分析显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗的远处进展、远处复发或死亡的HR为0.61（95%可信区间，0.46-0.82）。

在进行此分析时，操作系统数据还不成熟。然而，化学免疫治疗组36个月的估计OS率为89.7%（95%CI，87.3%-91.7%），安慰剂组为86.9%（95%CI，83.0%-89.9%）（HR，0.72；95%CI，0.51-1.02）。

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关于安全性，化学免疫治疗组中新辅助化疗和辅助化疗阶段的任何等级治疗相关不良反应（TRAE）报告率为98.9%，安慰剂组为99.7%；这些影响中，77.1%和73.3%的严重程度为3级或以上。

化学免疫治疗方案与安慰剂方案相比，最常见的不良反应包括恶心（分别为63.2%与63.0%）、脱发（60.2%与56.6%）、贫血（54.8%与55.3%）、中性粒细胞减少（46.9%与47.6%）、疲劳（42.1%与38.8%）和腹泻（30.4%与25.2%）。

帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有33.5%和11.3%的患者出现任何级别的免疫介导不良事件；这些影响中，3级或以上的分别占12.9%和1.0%。

在最新分析中，该方案的毒性特征与之前报道的每个方案的研究结果一致。未报告新的安全信号。

默克研究实验室全球临床开发副总裁Gursel Aktan医学博士在新闻稿中表示：“欧洲首次批准[帕博利珠单抗]来解决某些转移性TNBC患者未满足的需求，今天的批准将[帕博利珠单抗]的使用范围扩大到更多面临这种难以治疗的癌症的患者，这次是在TNBC的早期阶段。我们非常自豪的是，今天的批准标志着[帕博利珠单抗]在欧洲对乳腺癌或妇科癌症患者的第五个适应症，这是需要继续研究和创新的重要领域。”

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[1] 本研究旨在评估帕博利珠单抗（MK-3475）联合化疗与安慰剂联合化疗作为新辅助治疗的疗效和安全性，以及帕博利珠单抗与安慰剂作为辅助治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的疗效和安全性。

在大约28天的筛查阶段后，每位参与者将根据随机计划接受新辅助研究治疗（帕博利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗），为期约24周（8个周期）。在新辅助研究治疗的最后一个周期结束后3-6周，每位参与者将接受最终手术。最终手术后，每位参与者将接受大约27周（9个周期）的辅助研究治疗（帕博利珠单抗或安慰剂）。在辅助研究治疗后，将对每位参与者的安全性、生存率和疾病复发情况进行监测。

主要研究假设是，根据局部晚期TNBC患者的病理完全应答率（pCR）和/或无事件生存率（EFS），帕博利珠单抗与化疗联合使用优于安慰剂。

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