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( g! j' Y, D, R. ^8 j- x a作者:小车+ T5 W% b* h/ D, T
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+ r# `8 K, _+ H: {3 N) IHER2阳性是什么样的乳腺癌?
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1 L0 x2 R' H* z) J! e. z& {每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白,它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
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HER2是HER人体生长因子家族(也称ErbB、EGFR)的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合,将信号传递给细胞内部,促进细胞的分裂生长。 p: X0 Z" ]5 Z8 i4 D
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/ [( j6 e3 T$ f1 D/ b: \HER家族成员,图源作者
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HER2不仅出现在正常细胞中,在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误,基因扩增、蛋白过度表达时,会有过量(比正常细胞多几十倍甚至几百倍)的HER2出现在癌细胞里,刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
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: C/ o. \& Y$ p2 E图源作者
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4 Q+ m' T+ `$ N+ uHER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右,与HER2阴性患者相比,此类患者癌细胞生长更快、容易转移。/ t* D$ C2 x* S! s; c
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Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。
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常规诊断方法是免疫组织化学检测法(IHC),如果结果不确定,再追加原位杂交检测(ISH)。! f. `/ \4 {8 U: O5 f
4 L/ b+ i4 m1 N0 K4 f当IHC显示3+时,HER2阳性; X# |3 r: v7 I" P8 h
1 r* C+ w8 b$ t8 h当IHC显示2+时,HER2可疑,需要ISH进一步确定0 L% S5 F9 O8 g! \
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当IHC显示1+或0时,HER2阴性(IHC0或1+)
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/ S. Q: }* ]# \ l5 ~& |9 sHER2阳性乳腺癌的靶向治疗/ _2 r) m, x; S
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在靶向药物研发前,HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。5 g6 q) w2 P3 v @& c( r
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但是化疗存在两大弊端:一是容易产生耐药性;二是副作用太强,不仅杀死癌细胞,健康细胞也被杀死了。
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这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
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“成也HER2,败也HER2。”如前文所说,HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹,原因在于HER2基因错误,使癌细胞不断接收生长信号。
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那么能不能“以其人之道还其人之身”,堵住HER2的信号通道,让癌细胞失去生长能力呢?
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基因泰克公司(2019年被罗氏收购)的斯拉蒙教授与团队克服重重困难,历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀(曲妥珠单抗)。1998年,HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。7 ^. E- n# {& a& e/ W9 M
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HER2传导信号,依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”,与HER2相结合,减少同源二聚体的产生,阻碍生长信号传递,从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
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" q5 a( ~$ i+ a9 c2 L图源作者6 j" b$ u; }: I
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) R) z3 H Z$ `& _! z2 _2 Y赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明,赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果,尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤,显著降低复发和死亡概率。
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) Y( Z" a* a+ a2 C+ I( E: W' P与化疗相比,靶向治疗强度并不大,但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞,避免“误伤”,副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。
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' ]' k; l6 e1 l1 p8 w4 [7 r5 q$ H8 J但研究者进一步发现,赫赛汀有时会失效,这是为什么?% T% L; `$ ^' O: U1 b4 q
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" b, j" ~8 d" f原来,药物抑制HER2信号表达后,机体竟能启用备用受体HER3!真是“刚抓了个孙行者,又来了个者行孙”!
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如前文所说,HER2和HER3同属一个家族,而这两兄弟,似乎格外要好。
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HER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示,HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生,但敲除HER3基因后,肿瘤就不会产生。此类研究证明,HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。' y2 V+ Y3 l; l; Z5 K
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因此,当HER2被药物抑制后,这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干,甚至要亲自上场,与剩余的HER2兄弟相结合,形成“异源二聚体”,继续维持癌细胞的增长。
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* C; Q$ C# T' L/ F9 y+ x% x3 p图源作者
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而靶向药物又具有很强的针对性,赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”,却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应,因此治疗效果打了折扣。
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“如何同时抑制HER2和HER3?”这成了科学家新的研药目标。# @1 G U% P7 m
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2012年6月,罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta(帕妥珠单抗)获FDA批准上市。. V1 c6 A) M, u. B- v" q
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+ x" a1 o# i0 @- p% ^帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导,它的出现,让治疗效果更上一层楼。$ M& z# V; y( R4 K5 K
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0 d( H" B3 V8 X& G. h4 ~" q加入帕捷特后,病人的响应率达到80%,中位数生存时间延长了近16个月。
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实验显示,赫赛汀+帕捷特+化疗三者联合治疗,能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳,pCR为39.3%,而赫赛汀+化疗的pCR为21.5%,提升了17.8%。
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9 [* L' U, q3 l( I注:pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后,pCR的定义有两种:一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌,一种是从病理学上完全消失。
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靶向药物不是无敌的,它也有弱势。
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1 G+ A# Y- L7 Y. `# g u7 F3 S一是作用范围有限,只适用于HER2阳性乳腺癌患者;, g& D7 Z) L0 l" l, ~3 y& z, y
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9 D3 H9 F7 f1 j0 B. h9 C3 b3 ]二是有一定副作用,比如发烧、损伤心脏(因为心肌细胞也会表达HER2蛋白)等;
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三是治疗效果有限。$ j7 ]7 e" z4 P
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尽管靶向药物明显降低了复发率,但不是所有的患者都能因此治愈。
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9 r: t4 Z, d9 Q注:WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
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% }7 S2 P7 m# I7 w) r3 N: u数据表明,对于早期HER2阳性患者,使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移,中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性(癌症扩散到一个或多个淋巴结)和激素受体阴性(ER、PR为阴)患者,有超过30%的几率复发转移。6 t; I, Y5 L) d8 G/ O' V
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而一旦复发,一般就是晚期乳腺癌,再也无法治愈。
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4 R8 T/ I9 K- f+ `$ y' w, ^- O因此对于高复发风险的患者(HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性),建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗,降低复发风险,安全性也会提高。
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/ Q- t" t5 D( \. G, l% D4 o癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案,它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
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2017年,赫赛汀正式纳入中国医保,价格降幅达70%。2019年,帕捷特也通过国家医保谈判,进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗,从科技中受益,拥抱生命的新可能。
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& a, g- t) K/ n2 W+ H! X2 F ^7 A参考文献
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[1]李治中.她说:菠萝解密乳腺癌 [M] .北京:清华大学出版社,2019
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[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
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[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版) [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.- b6 i2 }/ |. ]4 R: U$ ^. D
7 |( d3 z2 g5 Y[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).6 V5 H; y2 K8 X( i$ S4 g
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