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作者:小车
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HER2阳性是什么样的乳腺癌?
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每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白,它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。# E& ~! N* d5 {/ l; }# @9 M
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& u4 Q* A# U3 pHER2是HER人体生长因子家族(也称ErbB、EGFR)的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合,将信号传递给细胞内部,促进细胞的分裂生长。
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; `( {$ q& z1 z" z1 G) G; g7 {5 FHER家族成员,图源作者
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$ w- N" y4 f7 G/ }( s* UHER2不仅出现在正常细胞中,在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误,基因扩增、蛋白过度表达时,会有过量(比正常细胞多几十倍甚至几百倍)的HER2出现在癌细胞里,刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。) l0 n: R# f# M' P# s
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8 `2 }6 G6 c6 Z1 q图源作者
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HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右,与HER2阴性患者相比,此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
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Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。
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常规诊断方法是免疫组织化学检测法(IHC),如果结果不确定,再追加原位杂交检测(ISH)。% v; O* w) H! W J3 o3 A
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当IHC显示3+时,HER2阳性6 w4 j# j( |( N2 D
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当IHC显示2+时,HER2可疑,需要ISH进一步确定' o3 M9 U- i/ R- s( E
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当IHC显示1+或0时,HER2阴性(IHC0或1+)- C6 b& z/ Q* c
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' e+ `) g# }* MHER2阳性乳腺癌的靶向治疗% Z H" e3 h$ @* X& m
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在靶向药物研发前,HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。
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4 v8 b4 p; w1 d! e9 u0 j+ j5 H但是化疗存在两大弊端:一是容易产生耐药性;二是副作用太强,不仅杀死癌细胞,健康细胞也被杀死了。& R2 e4 Y# A$ ?- b% c6 e- e" x
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; S1 T8 i! y5 V3 C& o( b这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。 f( U- G3 B* v/ s4 G2 Z
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“成也HER2,败也HER2。”如前文所说,HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹,原因在于HER2基因错误,使癌细胞不断接收生长信号。8 Q9 |$ A$ N/ y; h7 B/ H, W5 I9 ]3 ~
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# R. }" ~5 Y o i那么能不能“以其人之道还其人之身”,堵住HER2的信号通道,让癌细胞失去生长能力呢?
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- |! X3 u; e( M K基因泰克公司(2019年被罗氏收购)的斯拉蒙教授与团队克服重重困难,历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀(曲妥珠单抗)。1998年,HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。5 f3 d7 W0 |# M$ N* E/ _4 r. D k* `
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HER2传导信号,依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”,与HER2相结合,减少同源二聚体的产生,阻碍生长信号传递,从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。3 e: W: d8 C2 E4 b9 x6 ~+ W3 M% r/ g
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# k D7 z9 V. K c, y图源作者- n9 P+ I( }' Q0 P
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赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明,赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果,尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤,显著降低复发和死亡概率。
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与化疗相比,靶向治疗强度并不大,但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞,避免“误伤”,副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。6 m8 P1 r2 Q) X1 u7 H* g
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但研究者进一步发现,赫赛汀有时会失效,这是为什么?
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原来,药物抑制HER2信号表达后,机体竟能启用备用受体HER3!真是“刚抓了个孙行者,又来了个者行孙”!
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/ q0 t, p4 i- F$ T8 h/ E8 p+ ~# i# Y如前文所说,HER2和HER3同属一个家族,而这两兄弟,似乎格外要好。
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HER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示,HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生,但敲除HER3基因后,肿瘤就不会产生。此类研究证明,HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。
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因此,当HER2被药物抑制后,这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干,甚至要亲自上场,与剩余的HER2兄弟相结合,形成“异源二聚体”,继续维持癌细胞的增长。 g2 r! r0 M2 _3 I4 o9 e& I6 A- E- m
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# z& Y7 s7 b5 t1 C而靶向药物又具有很强的针对性,赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”,却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应,因此治疗效果打了折扣。
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“如何同时抑制HER2和HER3?”这成了科学家新的研药目标。* q2 }$ V- C5 Z e# x e3 O- n/ B0 Z
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2012年6月,罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta(帕妥珠单抗)获FDA批准上市。
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帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导,它的出现,让治疗效果更上一层楼。4 t; G: t T$ q8 y( X
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$ W8 Y8 f# F! ? n8 J加入帕捷特后,病人的响应率达到80%,中位数生存时间延长了近16个月。
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实验显示,赫赛汀+帕捷特+化疗三者联合治疗,能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳,pCR为39.3%,而赫赛汀+化疗的pCR为21.5%,提升了17.8%。
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9 x& H- C9 W" M# v注:pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后,pCR的定义有两种:一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌,一种是从病理学上完全消失。
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评价与总结& n& u7 h9 X+ B! I& X1 t4 Z1 G
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靶向药物不是无敌的,它也有弱势。
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; _9 G9 V' |$ T# S; x一是作用范围有限,只适用于HER2阳性乳腺癌患者;1 K& t6 ~- d+ u Y8 s8 @3 h
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% F+ |" P$ O! |9 E( \& q# _二是有一定副作用,比如发烧、损伤心脏(因为心肌细胞也会表达HER2蛋白)等;
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三是治疗效果有限。- M( i1 F8 G- P+ k! ~, g
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6 M$ t6 x1 Z# ?' W0 Q尽管靶向药物明显降低了复发率,但不是所有的患者都能因此治愈。8 Y( p1 L. C4 U- ^5 i+ ^4 _8 `7 n
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8 `8 p# X. }; J/ k注:WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
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+ K- |1 k, C+ D3 e+ {数据表明,对于早期HER2阳性患者,使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移,中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性(癌症扩散到一个或多个淋巴结)和激素受体阴性(ER、PR为阴)患者,有超过30%的几率复发转移。
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9 T% N* J& Q6 ~ G& [而一旦复发,一般就是晚期乳腺癌,再也无法治愈。
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因此对于高复发风险的患者(HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性),建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗,降低复发风险,安全性也会提高。! `, ^- k6 L! u, t1 ]9 a1 ]4 e
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癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案,它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
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2017年,赫赛汀正式纳入中国医保,价格降幅达70%。2019年,帕捷特也通过国家医保谈判,进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗,从科技中受益,拥抱生命的新可能。5 |9 Z8 G! j: S) j( d/ @
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参考文献
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