凶险、“罕见”的 ALK 抑制剂相关的肺毒性到底该怎么办?

作者：韩丹

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合基因阳性率为3%～5%。ALK基因重排的检测非常重要，因为这些肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感。目前FDA获批的ALK抑制剂有一代克唑替尼（Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。

随着ALK抑制剂的迭代升级和完美接力，ALK阳性晚期NSCLC患者创造了长期生存的奇迹，同时，对药物不良反应的全程管理也提出了更高的要求。

药物所致间质性肺病（drug-induced interstitial lung disease，DILD）是一种常见的肺毒性疾病，往往具有致命性，需要早发现、早干预。间质性肺病 (ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。

目前，对ALK抑制剂的肺毒性国内外报道很少，下面，本文对相关研究进展进行了梳理。

一、ALK抑制剂相关肺毒性的发生率

所有ALK抑制剂都可能出现药物相关的呼吸系统疾病，其中，布加替尼是最常见的药物（3.7%～9.1%），主要表现为呼吸道症状的早期发作（＜48小时），而其他的ALK抑制剂发生率相对较低（所有级别：1.3%～2.9%；3/4级：0.4%～1.3%），通常暴露时间更长，如：克唑替尼相关的肺毒性常发生在开始治疗后的最初3个月内，洛拉替尼相关肺毒性首次发作的中位时间为73.5天（表1）。

由此可见，虽然ALK抑制剂相关肺毒性的报道很少，但是从发病情况看并不罕见。

二、ALK抑制剂相关肺毒性的严重程度分级

一般采用CTCAE肺炎分级。这里特别需要指出的是，CTCAE 5.0 3级的定义中“需要吸氧”容易受到主观因素干扰，为此建议在静息状态下测定氧饱和度或氧分压，低于标准则认为患者属于“需要吸氧”，如高于标准即便进行吸氧治疗仍不考虑判定为“需要吸氧”，即不符合3级的定义。

三、ALK抑制剂相关肺毒性的诊断和治疗

//诊断标准建议

Mi Young Kim等学者在研究中采用以下诊断标准：

（1）在用药期间出现新的症状和放射学异常；

（2）停用可疑药物或激素治疗后肺部异常消失；

（3）痰液、血、尿、支气管肺泡灌洗液(BALF)培养结果均为阴性；

（4）如果未评估 (3），则血常规应在正常范围；

（5）排除其他疾病。

临床上主要应与以下疾病进行鉴别（表3）。

2021年Fleischner学会发布了意见书，对分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的药物性肺炎提出了诊断标准建议：

（1）CT或其它胸部影像发现新的肺部磨玻璃影，通常为双侧非节段性分布；

（2）开始一种系统治疗药物之后发生；

（3）排除其它肺部疾病。

//辅助检查

患者在靶向药的治疗过程中，如出现咳嗽、发热、胸痛、活动气促或呼吸困难等任何不适时应及时就诊。辅助检查包括胸部CT、血常规、C反应蛋白（CRP）检测、降钙素原（PCT）、结核感染T细胞（T-SPOT）检测、G试验、血培养等。

需要排除的病原体包括细菌、结核杆菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等，需重点排除结核杆菌与真菌感染，因为这两种疾病不宜采取大剂量激素治疗。

如考虑肺部疾病与感染相关，可给予抗生素治疗。如考虑与肿瘤进展有关，可更改方案积极进行抗肿瘤治疗。

//影像学特征和高危因素

2019年韩国学者报道了一项回顾性研究，纳入250名接受过ALK抑制剂治疗的NSCLC患者，根据2013年特发性间质性肺炎指南，将ALK抑制剂相关性肺炎（ALK-IIP）的CT表现分为5种模式：隐源性机化性肺炎（即不明原因的机化性肺炎，COP）模式、过敏性肺炎（HP）模式、急性间质性肺炎（AIP）模式、非特异性间质性肺炎（NSIP）模式、其他。

研究显示，ALK-IIP的CT特征常呈双侧（72.7%）和对称分布（54.5%），最常见的是COP模式（63.6%），其次是HP和AIP模式（18.2%）（图1）。吸烟史是ALK抑制剂相关性肺炎的高危因素。

图1.ALK-IIP的CT表现

（A和B）56岁男性患者，ALK-IIP的COP模式。胸部CT显示多灶性团块样实变，磨玻璃影不明显，间质轻度增厚，累及上叶和下叶胸膜下区域，表现为COP模式。（C和D）79岁女性患者，ALK-IIP的HP模式。胸部CT显示弥漫性磨玻璃影，双肺局灶性空气潴留，提示HP模式。左上叶发现肺癌（箭头处）。（E和F）74岁男性患者，ALK-IIP的AIP模式。胸部CT显示弥漫性斑片状实变影和磨玻璃影，双肺小叶间隔轻度增厚。

Fleischner学会在意见书中，将分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的药物性肺炎的CT表现分为5种模式，分别是：机化性肺炎（OP）模式、HP模式、NISP模式、弥漫性肺泡损伤（DAD）模式、单纯性肺嗜酸粒细胞浸润症（Simple PEo）模式。

分析显示，ALK-IIP的影像学特征主要表现为OP和DAD两种模式。年龄≥55岁、PS评分≥2、吸烟史、间质性肺炎病史和合并胸腔积液是克唑替尼相关性肺炎的高危因素。

//处理

数据显示，在65%的病例中，ALK抑制剂的肺毒性为3级或4级不良事件，相关死亡率为9%。因此，对于任何在靶向药治疗中新出现呼吸道症状怀疑肺炎的患者，必须及时进行氧饱和度检测、胸部CT等检查。若排除病原体感染性肺炎等其他疾病，对确诊和疑似患者，建议按照CTCAE分级管理，必要时口服或静脉给予糖皮质激素，预防呼吸窘迫，或加用抗生素治疗（图2）。

在克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼的药物说明书中明确指出，如果在治疗过程中怀疑ILD/肺炎，均应立即停药，如果排除了其他导致ILD/非感染性肺炎的潜在病因，不论任何级别应永久停药。

对于布加替尼治疗中出现的可疑肺毒性表现，处理方法与其他ALK抑制剂有所不同，其原因在于，布加替尼给药几天内可出现罕见的早发性肺部事件（EOPEs），研究发现，持续给药多数患者可在5～8天内快速耐受。

因此，布加替尼处方建议，应监测新的或恶化的呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽等），特别是在开始布加替尼治疗的第一周。对任何有新的或恶化的呼吸道症状的患者应暂时停药，并及时评估ILD/肺炎或呼吸道症状的其他原因（如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。

若诊断为1级或2级ILD/肺炎，在恢复至基线后，允许患者根据减量方案（表1）减少剂量继续用药，或永久停药；但是，对于出现≥3级ILD/肺炎或1级或2级ILD/肺炎复发，则应永久停药。表4提供了布加替尼剂量调整的具体建议。

具体管理流程可参考小分子靶向药所致ILD管理的复旦肿瘤标准（图2）。

图 2. 小分子靶向药所致ILD管理的复旦肿瘤标准

//能否再次挑战靶向药？

这是大家最为关心的问题。

如果出现疑似肺毒性表现，无论严重程度如何都有可能危及生命，因此应停用可疑药物，但是这样一来，可供选择的治疗手段也非常有限。

临床上，后续药物的选择主要有两种方式，一是替换为其他靶向药物，另一种是再次启用同种药物。

使用替代药物是常见的做法。据报道，一例63岁男性，在克唑替尼治疗第27天胸部CT考虑为ILD，停用克唑替尼，给予激素等治疗恢复后以阿来替尼治疗，病情稳定，ILD未复发。此外，2例从阿来替尼诱发的肺炎中康复的患者成功地耐受了洛拉替尼，没有出现呼吸失代偿迹象。

理论上，选择不同药物替代治疗比同种药物的再挑战相对更为安全，但是，在后续选择有限的情况下，有些患者也尝试了同种药物的再挑战。

文献报道有两例患者阿来替尼再挑战成功。其中一例76岁女性，阿来替尼治疗一个月出现严重ILD呼吸衰竭，停用阿来替尼，在ICU接受机械通气、甲基强的松龙冲击等治疗，恢复后以低剂量阿来替尼再挑战成功，持续480天未再发生ILD。另一例54岁男性，阿来替尼治疗4周后出现严重的ILD，恢复后以阿来替尼半量治疗持续CR，未出现呼吸道症状和放射学改变。

另外有报道，两例患者在克唑替尼导致ILD后再挑战成功。其中一例70岁男性，克唑替尼治疗25天发生ILD，恢复后重新启用克唑替尼并联合强的松治疗，6个月病情未进展且ILD也没有复发。另外一例60岁男性患者，在克唑替尼引起的机化性肺炎恢复后，再次挑战克唑替尼6个月获得PR。

当然，发生ILD后药物再挑战可能面临着更高的风险。报道显示，一例布加替尼导致的间质性肺病中恢复的患者，在开始洛拉替尼后不久再次发生肺炎，值得重视的是，该患者在洛拉替尼治疗后1天即出现了严重的呼吸困难和发热。

四、总结

本文旨在总结目前ALK抑制剂相关肺毒性的诊断和早期干预的证据和最佳实践方法。虽然ALK-TKI相关的肺毒性报道很少，但发病率和死亡率较高，极大地影响了患者的进一步治疗和管理。随着ALK抑制剂的广泛应用，医护人员和患者应提高对ALK抑制剂相关肺毒性的认识和处置能力，一旦出现可疑表现，应及时进行诊断和早期干预，以降低呼吸衰竭和死亡风险，为ALK阳性患者的长生存保驾护航。

参考文献

[1] 克唑替尼说明书

[2] 阿来替尼说明书

[3] 塞瑞替尼说明书

[4] 布加替尼说明书

[5] 洛拉替尼片说明书、洛拉替尼日文版

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[7] https://doi.org/10.1148/radiol.2021203427

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[9] DOI:https://doi.org/10.1016/j.cllc.2017.10.008

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[12] DOI:10.21037/tlcr-20-564

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[16] DOI:10.1159/000366516

[17] DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.

       2019.06.013

学习了，谢谢丹姐。