奥希替尼耐药解决新方案——JNJ-6372的联合用药

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作者：许柯

早在去年6月，我们就发布了一篇名为《EGFR20插入治疗迎来新曙光——Amivantamab（JNJ-6372）》的文章来介绍这款新型的EGFR-MET 双特异性抗体靶向药。

从当时的研究结果来看，Amivantamab（NJ-61186372,JNJ-6372）已经显露出对EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的良好治疗效果，同时安全性也完全可控。

此外，在研究中还发现了该药的另一特质——可治疗奥希替尼耐药患者。

在I期临床研究中（NCT02609776），58例EGFR三代药耐药患者的总体有效率（ORR）为28%。

NCT02609776研究中EGFR三代药耐药患者治疗情况

虽然有效率不是特别高，但对于奥希替尼耐药患者而言也确实是看到了一线曙光。

在《跨越九年丨绝处逢生 ——JNJ-372初见成效》文章中，豆芽母亲也正是入组了该药的临床研究走出了奥希替尼耐药的窘境，不仅cea飞速下降，所有肿瘤都有所缩小甚至消失，体感也恢复了正常。

看来，JNJ-6372的确有望成为奥希替尼耐药患者的救命法宝。

●独特的药物机制●

JNJ-6372除了作为双特异性抗体可以与两种受体同时结合外，还有一些更为神奇的药效机制。

JNJ-6372几乎对所有的EGFR突变类型都能表现出治疗活性，包括EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins。而MET扩增和C797S突变也是奥希替尼耐药的重要机制，因此，对这两个靶点都有效的JNJ-6372势必会对此类耐药患者具有一定的效用。

JNJ-6372可阻断原发性及继发性EGFR突变体和c-MET通道，并通过阻断配受体结合来抑制激活，其次通过降解受体诱导其失活，最后利用通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）对肿瘤细胞进行杀伤。通俗点说，JNJ-6372在与特定受体结合后除了发挥本来的药效，还会刺激到免疫系统引发免疫保护，从而依靠自身免疫系统来杀死肿瘤细胞。

JNJ-6372作用机制示意图

多源的功能机制使得JNJ-6372在面对奥希替尼耐药患者仍有治疗的“余地”。从而起到治疗的效果。

●联合用药解决奥希替尼耐药问题●

瞅准了JNJ-6372有解决奥希替尼耐药问题的可能，研究人员自然是不甘于28%的有效率。

于是在研究人员的多方尝试下找到了JNJ-6372合适的搭档——拉泽替尼（Lazertinib）。

拉泽替尼是韩国药企Yuhan研发的一款第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，现被强生公司的子公司杨森制药公司所收购。该药治疗效果优异，有望挑战泰瑞沙。

临床研究：

CHRYSALIS研究为Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 19Del或L858R突变的NSCLC患者的I期临床试验。分为梯度剂量组和剂量扩增组。在剂量摸索的第一阶段，纳入26例患者，最终确定了240mg Lazertinib联合1050mg Amivantamab（＜80kg）或1400mg Amivantamab（＞80kg）的剂量为最佳用药剂量。成为后续扩增组入组患者的使用剂量。

2020ESMO上公布了联合用药的最新数据。

在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，其中包括 1 例患者完全缓解，15 例患者部分缓解。疾病控制率达到60%，中位随访时间4个月，中位无进展生存期未成熟。在达到疾病缓解的16例患者中，有14例患者仍在临床治疗中。

奥希替尼耐药组患者肿瘤变化瀑布图

（黄色为一线奥希替尼耐药患者，蓝色为二线奥希替尼耐药患者）

从研究看二线奥希替尼耐药的患者治疗效果比一线耐药患者要好。

两药联用安全性也完全可控，皮疹为主要不良反应（85%），其次为输液反应（65%）和甲沟炎（53%）。

分析：

显然，通过联合用药的方式，让JNJ-6372用于奥希替尼耐药患者获得了更好的治疗效果，（ORR从28%增至36%）同时也并没有显著增加不良反应，我们可以一起期待该研究后续的OS和PFS结果。

该研究也为我们找到了一种奥希替尼耐药的解决方式——EGFR/C-MET双抗联合三代EGFR靶向药。相信随着更多研究的进行，该组合可能会带给我们更多惊喜。

● 入组信息 ●

JNJ-6372已在去年向欧盟及FDA提交上市申请，但适应症是用于治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者，用于奥希替尼耐药的研究还需更多、更好的研究结果进行支持。

在此，我们为大家整理出一些JNJ-6372的临床入组信息，供大家参考。

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参考文献：

[1] Janssen Announces Phase 1 Results for Bispecific Antibody Amivantamab in the Treatment of Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring Exon 20 Insertion Mutations.

[2] Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).