作者：徐小倩
SABR的前世
立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT) 以及立体定向体部消融放疗(stereotactic ablation body radiotherapy, SABR) 为局部精准放疗治疗方法，两者的前身为立体定向放射手术（stereotactic radiosurgery, SRS）。SRS的概念最早由瑞典神经外科学家Lars Leksell教授提出，该手术主要用于治疗颅内肿瘤。如今，得益于影像引导与精准放疗技术的进步，肿瘤靶区精确定位、治疗成为可能。随着SRS集束在肿瘤治疗中的广泛应用，以及与适形调强放疗（照射野的形状与病变（靶区）的形状一致，射野内诸点的剂量能按要求调整）的结合，便有了SBRT与SABR。目前SBRT与SABR的概念界限不明显，以下统称SABR。SABR的主要放疗设备包括，射波刀（Cyber Knife）、拓姆刀（Tomo Therapy）、速锋刀（EDGE）、质子刀（Proton Knife）等。
SABR的今生
SABR作为一种最新的放疗技术已经应用于早期NSCLC患者及肺部寡转移瘤患者，为近些年来的研究热点。早期NSCLC主要是指I期以及IIa期NSCLC，该阶段仍首选外科手术。传统放射治疗5年生存率仅为15%，局部失败率可达70%。自SABR进入临床以来，患者生存率显著提高，2年局部控制率为80%-97%。正因如此，美国国立综合癌症网络、欧洲临床肿瘤学会临床指南，已将SABR作为不可手术的早期NSCLC患者的一线治疗方案。
此外，肺部寡转移是指原发部位代谢活跃（SUV> 2.5）病灶≤4，ATOM研究显示EGFR-TKI用药进展后寡转移的NSCLC患者接受SABR治疗，表现了良好的疗效，中位无进展生存期（PFS）高达15个月，直逼第三代靶向药奥西替尼的疗效，疾病进展风险也是降低了60％。正因如此，SABR有望破局EGFR-TKI耐药进展，成为寡转移肺癌患者的有效治疗方案。
SABR的未来
目前，有关肺癌SABR治疗的另一热门研究为其与免疫疗法的联用。美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授曾指出，未来10年，肺癌研究方向是精准放疗与免疫治疗的结合，并在《Nature Review Clinical Oncology》杂志上提出了一个全新的概念——I-SABR（immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy）。
这一概念的主要理论为，免疫杀伤性放射治疗，既能杀灭肿瘤，也能同时释放肿瘤相关抗原，这种抗原可以成为肿瘤特异性免疫疫苗，激活机体的抗癌反应。同时，放射治疗还能够改变肿瘤的微环境，打开免疫杀伤细胞进入肿瘤核心内部的通路，使得对免疫治疗没有反应的“冷肿瘤”变成对免疫治疗有反应的“热肿瘤”。在这种情况下，当有外源性的免疫治疗，例如免疫检查点，PD-1、PD-L1或CTLA-4，与之相结合的时候，其效应事半功倍，从而达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能。
I-SABR治疗原理图
放疗领域的创新策略——免疫杀伤性放射治疗（I-SABR）的研究构想近些年来得到越来越多的重视，相信I-SABR的提出也将进一步推动免疫放疗的研究进程。
PEMBRO-RT研究——I-SABR临床研究踏出的第一步
PEMBRO-RT是一项随机、平行对照、开放标签的II期临床研究，旨在比较单用帕博利珠单抗、单一转移灶SABR+帕博利珠单抗在经治晚期NSCLC患者疗效。
研究目的
无论PD-L1表达状态、既往接受过至少一线治疗的晚期NSCLC患者，按照1:1比例随机分配到对照组与试验组。
SABR，随后接受帕博利珠单抗200 mg，每三周一次；
该研究的主要终点为基于RECIST 1.1标准的12周客观缓解率（ORR），预计对照组ORR为20%，试验组预计提高到50%。
研究结果
在入选的92名患者中，76名被随机分配到对照组（n = 40）或实验组（n = 36）。中位年龄为62岁（范围35-78岁），44例（58％）为男性。主要研究结果为：
12周ORR：对照组为18%，试验组为36%（P=0.07）；
中位PFS：对照组为1.9个月，试验组为6.6个月 （HR=0.71；95% CL，0.42-1.18；P=0.19）；
中位OS：对照组为7.6个月，试验组15.9个月（HR=0.66; 95％CI，0.37-1.18
= 0.16）；
亚组分析显示，PD-L1阴性肿瘤患者接受放疗后的收益最大。
在实验组中没有观察到与治疗相关的毒性作用的增加。
PEMBRO-RT研究PFS与OS结果
因此，在无论PD-L1表达状态如何的晚期NSCLC患者中，SABR序贯帕博利珠单抗耐受性良好、安全性可控，有望扩展免疫检查点抑制剂抗肿瘤的治疗策略。
研究解读
虽然研究的ORR数据良好，但是并未达到研究的主要终点——12周时的ORR从对照组的20％提高到试验组的50％，分析其原因是很大程度上受PD-L1阴性亚组的影响。然而，无论是治疗的ORR、mPFS还是mOS，都得到了翻倍式的增长，该研究的结果也是非常值得肯定的。
该研究的另一个重大意义是，SABR序贯帕博利珠单抗联合治疗后，PD-L1阴性患者的生存期具有统计学意义的显著提高。因此，也证实了精准放疗联合免疫治疗可将冷肿瘤逆转为热肿瘤，进而克服免疫治疗的抵抗性。
然而，该研究从设计上，还存在需要改良的地方。首先，本研究设计的主要终点目标过高，研究时间三个月过短，难免导致治疗效果受限；其次，SABR治疗剂量为8 Gy（3次）偏低，也许是过于担心放疗的副作用；再次，本研究是先SABR后免疫治疗，中间间隔了一个星期，考虑SABR与免疫治疗的先后顺序也再值得深究；最后也是最重要的，研究采用的是单个靶点照射的方法，若为多靶点照射可能会产生更广谱的免疫抗癌作用。虽然该研究尚存在一些可改进的地方，但对后续的临床研究甚至临床实践具有重要的指导意义。
I期临床研究——ASCO 2020 公布的I-SABR最新研究结果
在2020 ASCO国际会议上，入选了一项I-SABR治疗的I期临床研究，研究结果显示，阿特珠单抗联合SABR用于新辅助、同步、辅助治疗方案可行且耐受性良好，并明确了阿特珠单抗的最佳推荐剂量为1200 mg静脉注射，这一联合方案目前正在开展III期的随机对照临床研究（SWOG/NRG S1914）。
SWOG/NRG S1914研究设计
虽然尚未公布全部的试验数据，但从方案设计上就可以看到I-SABR领域研究的进步与完善。首先，该研究分为剂量爬坡的三个阶段，第二阶段同时进行SABR治疗，放疗与免疫治疗顺序的调整，使得该研究可以观察到新辅助、同步、辅助不同治疗阶段的疗效。其次，SABR剂量的提高、阿特珠单抗的剂量的评估，也在一步步逼近最完善的I-SABR用量。最后，正在开展的III期SWOG/NRG S1914研究，将I-SABR联合治疗与单独的SABR治疗进行对比，更有助于判断SABR在I-SABR协同效应中发挥的作用。同时，也期待该研究的最新数据公布，推动I-SABR临床应用的进程。
总结
PD-1抗体在免疫治疗中的作用相当于“放开免疫治疗的刹车”,而精准放疗则是“方向盘”，起到“把握方向”的作用，让T细胞明确肿瘤细胞的位置。研究证实两者结合会发挥协同效应，起到1+1>2的效果。立体定向消融放疗联合免疫治疗为临床治疗提供了新策略，其优势才刚刚开始显现，相信未来必将前途无量。
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