舒尼替尼全面解析

一、基本介绍
    舒尼替尼（索坦）是由辉瑞公司开发的是一种新型多靶点的口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI，抗血管生成抑制剂)，抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶。舒尼替尼可作用的靶点包括： PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3、 KIT、FLT3、CSF-1R 、RET；索坦于2006年获美国FDA批准治疗晚期肾细胞癌。目前，索坦已获全球119个国家批准。在临床上，索坦一直被用作晚期肾细胞癌的标准护理药物，截至目前，全球已超过25万例患者接受了索坦治疗。在美国，索坦是获批治疗晚期肾细胞癌的口服类药物中最常处方的药物。
     索坦这一抗肿瘤药品在全球的临床应用和影响力上均遥遥领先，在肾细胞癌及胃肠间质瘤（GIST）治疗领域具有核心地位。在肾细胞治疗领域中，索坦是第一个突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物；在胃肠道间质瘤治疗领域，索坦是FDA所批准用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST药物。
     该药上市十几年来，基于大量临床研究证据和多项Ⅲ期大型研究，确立和验证舒尼替尼在晚期肾癌mRCC一线治疗地位，现已被多个国家和地区的医学指南推荐作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物（如美国、加拿大、欧洲、中国等）。
     在国内晚期肾细胞癌的治疗方面，索坦治疗中国晚期肾癌患者的IV期临床研究结果显示，患者中位无进展生存期（PFS）为14.2个月（61.7周），索坦治疗中国晚期肾癌患者的IV期临床研究结果显示，患者中位总生存期（OS）为30.7个月（133.4周），由于其起效迅速、耐受性良好，能够快速控制肿瘤症状、与其他靶向药物相比具有较高的临床有效率、能够有效的控制肿瘤的进展，已得到泌尿外科医生和肿瘤内科医生的普遍认可。
     二、索坦在联合免疫治疗（PD-1 /PD-L1）中凸显优势
    最新的研究发现，TKI不仅可以抑制肿瘤血管形成,还对肾癌免疫微环境起到调节作用。TKI还可以抑制调节性T细胞（Treg）,起到增强细胞免疫的作用。TKI联合免疫治疗可能成为治疗转移性肾癌的新趋势。
     一些基础研究的证据表明：抗血管生成治疗可以引起浸润性T细胞的增加，同时接受抗血管生成治疗的组织与PD-L1表达的增加相关，这就提示我们免疫联合抗血管生成/抗VEGF治疗是否更有效？
     索坦作为抗血管生成靶向药物也对肿瘤免疫治疗有着积极影响：
  1、 可改善肿瘤微环境、增加杀伤细胞的数量和活性。
  2、 可调节免疫细胞从而提高 T 细胞功能，并且逆转免疫抑制作用。
  3、 可降低抑制性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的数量和功能；
  4、 肾癌患者服用索坦后NK细胞和B淋巴细胞数量均明显增多。
  5、 TKI联合免疫抑制剂pd-1的实验正在进行中，并已经取得很好的结果。其中，索坦联合pd1的实验结果显示客观有效率为52%(17/33)，疾病稳定率为33%；
     三、索坦在辅助治疗肾细胞癌III期临床获得成功
    辅助治疗的概念，就是帮助降低早期阶段癌症患者的癌症复发风险。
     S-TRAC是个采用酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗延长肾细胞癌患者无病生存期的临床试验。美国制药巨头辉瑞近日宣布抗癌药索坦辅助治疗肾细胞癌的一项III期临床研究S-TRAC达到了研究的主要终点。该研究在术后伴随高复发风险的肾细胞癌患者中开展，评估了索坦相对于安慰剂用于辅助治疗的疗效和安全性，数据显示该研究达到了延长无病生存期（DFS）的主要终点。
     值得一提的是，S-TRAC研究是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于RCC辅助治疗方面显著延长DFS的首个临床研究，该研究的数据，将支持索坦用于更广泛的患者群体。
     四、索坦的治疗方案及剂量调整包括：
    （1）每天给药50毫克，连续4周，停药2周的4/2方案；
    （2）每天给药50毫克，连续2周，停药一周的2/1方案；
    （3）剂量调整37.5mg/天；间期调整：用药两周停药一周；
    （4）很多患者也在探讨和实践37.5毫克不停药方案；
    （5）给药方式：与食物同服或不同服均可。
    （6）建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5 mg为梯度单位进行剂量增加或减少的调整或者中断治疗。
    （7）CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg，每日一次。
    （8）CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑增加本品的剂量，最大可至87.5mg，每日一次。
    （9）舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。
     五、索坦的副作用及其处理
     1，白细胞下降：如果白细胞低于2.0以下就要注意了，容易造成呼吸道感染，不要去人多的地方，外出注意戴口罩。可以使用以下药物提升白细胞：可以口服鲨肝醇片、利可君片；还可以打升白针，可以快速升高白细胞。  
     2，血小板下降：血小板低于30以下，容易出现自发性出血，特别危险的是消化道或内脏出现内出血。药物治疗：可以皮下注射巨和粒或特比奥；口服花生衣汤、血宁糖浆、阿胶，川黄口服液；食补可以有泥鳅、黄鳝、甲鱼等，可以尝试。严重血小板下降应该直接去医院输血小板。
     3，甲状腺功能减退：约85％患者的甲状腺功能检查结果异常，而其中84％的患者出现甲状腺功能低下症状。一般不需要甲状腺素替代治疗，但要密切抽血监测甲状腺功能变化。如果甲状腺功能重度下降出现颜面浮肿症状，需停药并口服甲状腺素片替代治疗。
     4，高血压：40%患者服药3~14天可出现高血压，推荐药物，络汀新、蒙诺、络活喜、厄贝沙坦。
     5，口腔溃疡：约30%患者服药1~3周可出现口腔溃疡，推荐复方氯己定含漱液漱口，如果没有，温盐水漱口也可以。口服维生素B治疗口角开裂有效。
     6，皮疹：20%患者用药3~14天可出现头颈部、会阴部皮肤皮疹，可以伴或不伴瘙痒。少量皮疹可口服开瑞坦每天1片。大面积皮疹需要暂停药物，并使用地塞米松抗过敏。
     7，手足皮肤反应：服药2~4周，40%患者会出现手脚疼痛，脱皮，可以用：尿素软膏外用，如果存在合并感染的情况，可以使用百多邦和金霉素药膏。维生素B6片碾成粉与尿素霜调匀涂抹在手、脚患处效果很好。疼痛严重不能下地走路时可暂停或减少药物剂量。
     8，腹泻：40%患者服药1~4周可出现腹泻。注意不吃油腻的食物，不吃冷的任何东西（包过水果），每天吃1-2个煮熟的热苹果，还可以口服昂立1号口服液，严重腹泻时可使用易蒙停。腹泻时可暂停或减少药物剂量。
     9，肝功能异常：20%患者服药4~12周可出现肝功能异常，建议每2周复查肝功能，及时发现及时使用保肝药物。
     10，皮肤和毛发色素脱失：吃索坦时间长后有可能出现脸色发白、毛发发白的现象，属于正常副作用，对身体健康没有太多影响。同时可能会伴有颜面和眼睑浮肿，这时需要检查尿常规和甲状腺功能，查看有没有问题，排除蛋白尿和甲状腺功能减退。