给免疫治疗“减毒增效”的辅助药物（十一）--异丁司特

一、migration inhibitory factor (MIF) 巨噬细胞移动限制因子的高表达，是ICB免疫治疗的一个不利因素
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1、《The level of macrophage migration inhibitory factor is negatively correlated with the efficacy of PD-1 blockade immunotherapy combined with chemotherapy as a neoadjuvant therapy for esophageal squamous cell carcinoma》
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0 j$ S+ A" f2 y9 b0 ]3 f5 Z" h这篇论文讲了解放军总医院做的一个二期临床试验。
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50名食管癌患者先抽血检测血里的40种趋化因子。经过比较研究，研究者确定migration inhibitory factor (MIF) 作为预测包含ICB免疫治疗在内的新辅助治疗疗效的生物标志物。
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  N  Y; z* U# y3 m2 \然后用药来验证这点。

从这50名患者中选取能检测分析穿刺病灶的34名患者，依据MIF 50%阳性率这一阈值，分为高于50%组18人，低于50%组16人两组。
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& X9 T3 X1 o4 T) O+ w9 \! ~9 z高低两组的pd-l1表达差异很小，没有统计学意义。

高低两组用同样的 特瑞普利单抗（pd-1i）+ 化疗的方案。

4 Z; F( _' D+ a! w+ T  f结果：“低MIF表达组的患者比高MIF表达组的患者有更好的DFS和OS(分别p < 0.011和p < 0.024），差异有统计学意义”。

+ `+ p8 h% C1 k- p  S“低MIF表达组，81.2%的患者出现PR，而在高MIF表达组只有44%的患者出现PR。低MIF表达组中没有一个患者经历PD。”
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; t; C! d  h/ r% M2、《MIF inhibition as a strategy for overcoming resistance to immune checkpoint blockade therapy in melanoma》

1 C; n' a: q, Q4 L% ]这篇论文讲 抑制MIF，是克服黑色素瘤icb免疫治疗原发性和获得性耐药的一种办法。

; `% f6 l2 x' B# X" ]论文除了做了动物试验外，“Melanoma patient data extracted from the TCGA database supports the hypothesis that high MIF expression strongly correlates with poor response to ICB therapy. ”
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作者还从TCGA数据库提取了一些黑色素瘤的临床数据进行分析，验证了这点，MIF的高表达是icb治疗的一个不利因素。


二、异丁司特是抑制 MIF的替代药物，给ICB治疗“解毒增效”。
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5 W& P" l, k' r, l, b7 N' V目前还没有专门的MIF上市。抑制MIF可以用异丁司特 Ibudilast 这个替代药物。

异丁司特是一种消炎药，抑制各种炎症因子，目前的主要适应症是治疗支气管哮喘。
) B* S0 u( a6 `( s  @# H
  w$ H7 Y8 e8 e" R$ j7 s! ^1、《Anti-macrophage migration inhibitory factor (MIF) activity of ibudilast: A repurposing drug attenuates the pathophysiology of leptospirosis》
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5 `  \/ |7 \! E1 ~“ ibudilast, an anti-inflammatory agent showed the MIF tautomerase IC50 value at a very lower concentration (9.5 ± 5.6 μM) which is considered similar to the IC50 of standard MIF antagonist, ISO-1 (6.2 ± 3.8 μM) with non-significant cytotoxicity.”

) k, S) l, K$ _2 \" I# \论文说 异丁司特抑制MIF的ic50值跟做试验常用 MIF抑制剂ISO-1的ic50值差距不大。
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2、《Ibudilast sensitizes glioblastoma to temozolomide by targeting Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF)》
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& C& M8 _, s  M3 ^/ ^* c“We repurposed ibudilast, a specific MIF inhibitor, and treated patient derived cell lines. ”

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; u( v' m6 R9 Q2 e$ l# J0 g3 ?异丁司特是成品药，副作用不大，因此可以把异丁司特当成 MIF抑制剂的替代药物用。
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/ V. I% e8 ^' g$ _3 s6 e异丁司特是消炎药，抑制多种炎症因子，既能给icb治疗增效，又能给icb治疗解毒。

有出血倾向的不要用异丁司特。