小细胞肺癌也有基因突变？能用靶向药吗？

作者：seacat

EGFR突变通常发生在非小细胞肺癌的腺癌中，某些EGFR突变的腺癌也会转化成小细胞肺癌。但其实小细胞肺癌也会有EGFR突变，多数是混合型的小细胞肺癌，少部分是纯的小细胞肺癌。

那么这些EGFR突变小细胞肺癌怎么治呢?靶向药有效吗？最近发表的一项广州医科大学第一附属医院的回顾性研究提示EGFR突变小细胞肺癌生存期较长，靶向治疗联合EP化疗有可能提高疗效。

EGFR突变小细胞肺癌很罕见

EGFR突变常见于大多数不吸烟的亚洲肺腺癌，这类型的肺癌靶向治疗效果很好，而小细胞肺癌则相反，患者多数是吸烟的，治疗效果也较差，在过去的30年中，小细胞肺癌的标准一线治疗方案是依托泊苷联合铂类（EP）化疗，虽然EP化疗短期效果很明显，但很快就会耐药复发，患者生存期较短，即使近年有了免疫治疗，但免疫+EP化疗对小细胞肺癌的生存期延长依然有限。

图片来源：摄图网

近年来，研究发现小细胞肺癌中也会有EGFR突变，例如对98例手术样本进行的基因检测发现了11个EGFR突变，但均出现在混合型小细胞肺癌中。到目前为止，台湾、日本、中国和意大利的少数研究报道了小细胞肺癌EGFR突变发生率为1.8%-9.1%，多数是混合型小细胞肺癌。

对于EGFR突变小细胞肺癌，目前并未有明确的标准治疗方案。

EGFR突变小细胞肺癌多为不吸烟女性

研究人员回顾性分析2016年9月至2021年9月在广州医科大学第一附属医院行NGS分子遗传学分析的57例符合条件的初治小细胞肺癌患者。所有患者均确诊为原发小细胞肺癌，排除组织学转化类型（即非小细胞肺癌转小细胞肺癌）。其中11例患者检测到EGFR突变（A组），46例患者未检测到EGFR突变（B组）。值得注意的是这11例EGFR突变小细胞肺癌均为纯小细胞肺癌，而非混合型小细胞肺癌。

EGFR突变组中EGFR 21（L858R）突变4例，EGFR 19（del）突变4例，EGFR 18（G719S）突变1例，EGFR 13（E519D）突变1例，EGFR 25（D1009Y）突变1例。其中1例为EGFR双突变，2例同时存在EGFR突变和ALK突变。6例患者检测了初次活检和血浆样本，1例检测了胸腔积液和血浆样本，2例检测了血浆样本，2例检测了初次活检样本，所有检测的样本均证实存在EGFR突变。

图一 11例EGFR突变小细胞肺癌患者的突变类型，样本类型 ，病理类型，PD-L1表达，疾病分期，一线治疗方案，治疗缓解情况和总生存期（OS）

※表示患者仍然存活

※※表示患者接受过免疫治疗

A组和B组的基线特征相似。但在性别、吸烟史、疾病分期、肿瘤最大径方面差异有统计学意义。EGFR突变组（A组）患者中位年龄为62.0岁（范围：33-77岁），女性6例（54.5%），不吸烟7例（63.6%），广泛期10例（90.9%）；对照组（B组）患者中位年龄为65.5岁（范围：50-80岁），男性39例（84.8%），吸烟33例（71.7%），局限期24例（52.2%）。此外，EGFR突变组的肿瘤最大径均值大于对照组。

A组一线治疗方案为EP 4例，EP联合靶向药5例，EP联合免疫治疗1例，单纯靶向治疗1例。B组中，一线治疗方案为单纯EP化疗14例，同步放化疗10例，EP+免疫治疗15例，未治疗7例。

EGFR突变小细胞肺癌基因突变组成与典型小细胞肺癌不同

小细胞肺癌的异质性很大，它们不仅仅是多种亚型结合或不同突变分子存在的结果。因此，研究者使用免疫组化（IHC）检测了EGFR突变的小细胞肺癌和典型小细胞肺癌之间是否存在明显的组织学差异。总共57份样本进行了CK、CgA、Syn、TTF1、CD56、Ki67免疫组织化学染色。结果如下表所示。

野生型小细胞肺癌与EGFR突变型小细胞肺癌无显著差异，说明EGFR突变型在IHC特征上与典型小细胞肺癌一致，EGFR突变型在组织学上也依然是小细胞肺癌。

不过EGFR突变小细胞肺癌的基因突变组成和典型小细胞肺癌有明显差异。首先RB1和TP53突变在两组中普遍存在，TP53和RB1同时突变的比例分别为73%和72%，这两个基因突变的确和小细胞肺癌密切相关。

LRP1B、FAT1、PTEN、NOTCH1、KMT2D、KDR基因突变在两组中的分布不均匀。具体来说ALK、BRCA2、CDKN2A、CREBBP、FAT2、JAK2、MYC、NFKBIA、NKX2-1、PIK3CA、SF3B1基因突变在A组中零散分布，IL7R、SDHA、SPTA1、TERT、SMAD4、FAT3、RICTOR、PRKDC、EPHA5、FGFR1、KIT、KMT2C基因突变出现在B组中。两组的基因突变差异是否提示两组的治疗选择会有所不同？这需要更多研究。

EGFR突变小细胞肺癌生存期更长

两组的疾病控制率（DCR）均为100%，A组的总客观缓解率（ORR）为80%（95%CI 0.13，0.99），而B组的ORR为57.1%（95%CI 0.013, 0.987）。

图二 A组和B组一线治疗后肿瘤变化情况

在生存分析时，A组（数据合格5例，只包括广泛期）接受靶向 +化疗一线治疗的中位无进展生存期为8.20个月（95%CI 6.91-9.49个月），而B组（数据合格7例，仅包括EP化疗作为一线治疗和广泛期）为2.98个月（95%CI 2.79-3.15），P= 0.043。A组中位总生存期为16.70个月（95%CI 1.19-32.21），B组为7.37个月（95%CI 3.85-10.89），P=0.016。

值得注意的是EGFR突变小细胞肺癌患者即使未接受过EGFR靶向治疗，其OS也长于EGFR野生型患者，提示EGFR突变的小细胞肺癌比野生型小细胞肺癌预后更好。

此外，4例EGFR突变患者接受了免疫治疗，无论接受哪一线治疗，均获得了更好的OS（中位OS为16.77个月）。

图三 PFS和OS曲线

不吸烟、亚裔女性小细胞肺癌患者，或许该做一个基因检测

小细胞肺癌通常不需要做基因检测，因为没有靶向药可用。但是对于某些非典型的小细胞肺癌患者，例如不吸烟的亚裔女性患者，或许可以做一个基因检测，因为这些患者可能是有EGFR突变的。虽然EGFR靶向药对这些患者作用如何尚不明确，但靶向+EP化疗至少没有大的伤害，而疗效看起来还不错。

当然这还有一些问题，目前小细胞肺癌一线治疗的标准方案有免疫治疗+EP化疗，而免疫治疗后短期再用靶向药可能会增加不良反应，所以对于EGFR突变小细胞肺癌患者来说免疫治疗和靶向怎么安排治疗顺序也是个尚未有明确答案的问题。

虽然很多问题仍需探索，但是广州医科大学第一附属医院的回顾性研究是已知首个 EGFR突变小细胞肺癌靶向治疗疗效的研究，为我们提供了很宝贵的数据。

参考文献

Xie, Xiaohong et al. “Characteristics and prognosis of EGFR mutations in small cell lung cancer patients in the NGS era.” Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico vol. 26,2 (2024): 434-445. doi:10.1007/s12094-023-03263-w

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