CSCO2021丨EGFR-TKIs应用新进展

作者：许柯

EGFR-TKIs在肺癌患者的治疗中占据着举足轻重的作用，它的每一次进步和发展都会给NSCLC患者带来很大的波澜。在2021年CSCO学术年会上，来自中山大学肿瘤医院的张力教授就为我们盘点了EGFR-TKI近年来最需要关注的研究进展，让我们一起来了解一下这些最新研究，走在时代的前沿。

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EGFR-TKIs用于突变阳性肺癌的新辅助治疗

1. CTONG1103

在今年举行的ASCO学术会议上，由吴一龙教授领衔的CTONG1103（EMERGING）研究成为大会的焦点之一，该研究是是首个证实EGFR-TKI在新辅助和辅助阶段的连续使用，能够带来无进展生存时间改善的随机对照研究，为临床考虑新辅助EGFR-TKI治疗提供了理论依据。让我们简单梳理一下这项研究。

CTONG1103 II期研究纳入了IIIA-N2期EGFR突变阳性可手术NSCLC患者，在术前使用厄洛替尼或化疗进行新辅助治疗，术后继续使用厄洛替尼或化疗进行维持。中位随访时间为62.5个月，厄洛替尼和化疗组的中位OS为42.2 vs 36.9个月，未达到统计学差异（HR 0.83，P=0.513）。两组更新的中位无进展生存期（PFS）为21.5 vs 11.4个月（HR 0.36，P＜0.001）。厄洛替尼组未出现3-4级不良反应，而化疗组发生率为29.4%。

CTONG1103研究的OS结果

研究提示，EGFR突变阳性的早期NSCLC患者使用厄洛替尼作为新辅助治疗手段相比于化疗可以获得PFS的收益，但是未能转化为OS获益。但使用厄洛替尼进行新辅助治疗在安全性方面更具优势，相比化疗，患者出现高等级不良反应的可能性更低。

2. REFRACT研究

对于可手术切除的NSCLC患者新辅助治疗使用EGFR-TKI有收益，那么对于EGFR突变、不可切除、局限晚期NSCLC患者，EGFR-TKI的早期使用是否能有收益呢？对此王绿化教授团队进行了一项关于EGFR突变阳性IIIA/IIIB期患者使用同步/序贯放化疗、EGFR-TKI单药治疗或TKI+放疗/放化疗三种治疗方式疗效研究。

2012年至2018年间，440例有足够的协变量以及随访数据可纳入疗效分析。结果显示，放化疗组和TKI单药组的中位PFS分别为12.4个月和16.2个月，疗效已经相对较好，但放疗+TKI组的中位PFS达到26.2个月，显著优于以上两种治疗模式。OS分析结果显示，放疗+TKI组中位OS达到67.4个月，同样显著优于单纯放化疗。而放化疗失败后使用TKI药物进行的挽救治疗，可能使该组OS与TKI单药组无显著差异。

研究提示，先使用TKI再进行随机放化/疗可让患者的生存时间显著提高。这对于EGFR阳性不可切除的局部晚期非小细胞肺癌患者而言具有提示意义。

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EGFR-TKIs用于突变阳性肺癌手术后的辅助治疗

1. ADJUVANT研究（CTONG1104）

在此前术后辅助化疗是II-IIIa期NSCLC患者的标准选择，然而患者的5年生存率较差，仅为36%~49%，为改善这一状况需有新的辅助治疗方式被提出。而ADJUVANT研究正是为了探索II-IIIa期EGFR突变阳性的NSCLC患者使用EGFR-TKI的治疗效果及安全性。

结果显示，DFS取得明显改善，但是并未转化为患者OS的获益，与历史对照相比，患者获得了较好的OS数值。

2. IMPACT研究（WJOG 6410L）

今年的ASCO会议上，日本学者公布了一项与我国CTONG1104研究同为姊妹研究的研究结果。

从2011年9月到2015年12月，该研究随机分配234例完全切除、EGFR突变阳性（外显子19缺失或L858R）的II-III期NSCLC患者接受吉非替尼治疗（250mg，每日一次，持续24个月）或含铂化疗（4个周期）。主要终点是无病生存率（DFS）。

结果显示，中位随访时间为71个月。吉非替尼组的中位DFS长于化疗组（36个月 vs 25.2个月）。然而在术后5年左右DFS开始显示不出差异，且总生存率无显著差异（两组均未达到中位数）。吉非替尼组和化疗组的5年生存率分别为78.0%和74.6%，死亡HR为1.03（95%CI：0.65-1.65；P=0.89）。

研究提示，吉非替尼辅助治疗有效且可以预防早期复发，但对于完全切除II–III期，EGFR突变的NSCLC患者，并未显著延长DFS或OS。如果EGFR突变阳性患者不适合进行化疗辅助治疗，可以考虑尝试使用吉非替尼。

3. ADAURA III期研究

从前面的研究来看，一代EGFR-TKI在辅助治疗中的应用可能存在一定缺陷，使得OS无法取得收益，那么更换三代的奥希替尼结果又如何呢？

III期ADAURA研究以第三代EGFR-TKI奥希替尼作为辅助疗法探讨了其治疗可切除的EGFR突变IB-IIIA期NSCLC的疗效和安全性。

使用三代药后治疗效果确实有所改善，II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益，HR值达到了史无前例的0.17（99.06%CI 0.11~0.26，P＜0.0001），显著降低83%复发或死亡风险。而关键的次要研究终点，IB-IIIA期患者的中位DFS亦有显著获益，HR值为0.20（99.12%CI 0.14~0.30，P＜0.0001），显著降低80%复发或死亡风险。因此，NCCN指南将三代药物的辅助治疗已写入指南。

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克服/延缓EGFR-TKIs的耐药

1. 在研四代药

虽然目前还没有真正的四代药上市，但相当多的在研四代药都取得了不错的成果，对此我们撰写了多篇科普文章进行相关的报道，大家感兴趣可在公众号自行搜索“四代药”即可阅读四代药专题文章。

2. 奥希替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR阳性突变NSCLC

由于奥希替尼使用后易产生EGFR C797S突变，而吉非替尼使用后易出现EGFR T790M突变，两药联合使用可能会阻止获得性二线EGFR耐药基因的形成。并且由于两种药物的副作用都较小，联合使用可能并不会给患者带来过大的负担。

在2020ASCO会议上有一个两药联用的一期临床研究，该研究显示，奥希替尼联合吉非替尼的安全性确实较为安全可控，3级以上的不良反应发生率为0。客观缓解率（ORR）也可达到88.9%。

对7例发生耐药的患者进行基因检测，结果显示，确实没有T790M及C797S耐药突变的发生，但存在一些其他的突变。

总体来看，奥希替尼联合吉非替尼可能会是一种不错的延缓耐药的模式，但还需要更多研究结果的验证。

3. 靶向轮换

由于二代药的毒性相对较高，与三代药联合使用可能会存在一些安全性的问题，因此研究人员尝试使用二代TKI与三代TKI进行轮换使用。

2020WCLC上，一项关于奥希替尼/阿法替尼一线轮换的研究映入眼帘，这项名为WJOG10818L/Alt Trial的II期临床研究，入组未经全身性治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者，入组患者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或不能耐受不良反应。

结果显示，在46例患者中，1年的PFS率为70.18％，未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。

从研究的结果来看，“靶向轮换”作为耐药的处理方式还是值得关注的。（相关阅读：“靶向轮换”真的不可行吗？）

4. 沃利替尼联合奥希替尼

对于耐药后出现MET扩增的患者而言可以选择使用奥希替尼联合MET抑制剂。

TATTON研究结果显示，沃利替尼联合三代TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性，总人群ORR为48%，在各类人群中均有PFS获益，表明三代TKI与沃利替尼的联合或可有效应对TKI耐药后出现的MET扩增。

5. 双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372）

对于有MET扩增的患者而言除了联合治疗还可选用特异性双抗进行治疗。论坛关于Amivantamab的报道已有很多，这里就不再赘述。

此外，还有研究表明特异性双抗还可以与三代TKI联合使用，其治疗结果也是非常令人鼓舞的。

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总结

EGFR-TKIs目前仍旧是肿瘤治疗的大热领域，随着EGFR-TKI的发展，其治疗的适应性正在不断增加，无论是新辅助还是辅助治疗中EGFR-TKI都或许会成为EGFR突变患者的新选择。

此外，我们还拥有了更多的方式来应对EGFR-TKI耐药的发生，这使得这些药物可以最大程度发挥它们的特性为我们所用。相信EGFR-TKI的的明天会更加闪耀！